ANKRD1
| ANKRD1- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ALRP, C-193, CARP, CVARP, MCARP, bA320F15.2, ankyrinupprepningsdomän 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ankyrin repeat-domän-innehållande protein 1 , eller Cardiac ankyrin repeat protein är ett protein som hos människor kodas av ANKRD1 - genen även känd som CARP . CARP är starkt uttryckt i hjärt- och skelettmuskler och är en transkriptionsfaktor som är involverad i utveckling och under stressförhållanden. CARP har varit inblandad i flera sjukdomar, inklusive dilaterad kardiomyopati , hypertrofisk kardiomyopati och flera skelettmuskelmyopatier .
Strukturera
Humant hjärtankyrinupprepningsprotein är ett protein på 36,2 kDa som består av 319 aminosyror, men i kardiomyocyter kan CARP existera som flera alternativt splitsade former. CARP innehåller fem tandem ankyrin-repetitioner. Studier har visat att CARP kan homodimerisera. Studier har också visat att CARP är N-terminalt , post-translationellt klyvt av calpain-3 i skelettmuskulaturen , vilket tyder på att det finns alternativa bioaktiva former av CARP. CARP har lokaliserats till kärnor och Z-skivor i djur- och mänskliga muskelceller , och till interkalerade skivor i mänskliga hjärtmuskelceller .
Fungera
CARP identifierades ursprungligen som en YB-1-associerande, hjärt-begränsad transkriptions-co-repressor i homeobox NKX2-5-vägen som är involverad i hjärtkammarkammarspecifikation , mognad och morfogenes, och vars mRNA-nivåer är utsökt känsliga för doxorubicin, medierad genom en väteperoxid/ERK/p38MAP kinasberoende såväl som M-CAT cis- elementberoende mekanism. Efterföljande studier visade att CARP-uttryck i kardiomyocyter regleras av alfa-adrenerg signalering, delvis via transkriptionsfaktorn GATA4. En ytterligare studie visade att beta-adrenerg signalering via proteinkinas A och CaM-kinas inducerar uttrycket av CARP, och att CARP kan ha en negativ effekt på kontraktilfunktionen . CARP har också identifierats som en transkriptionell co-aktivator av tumörsuppressorprotein p53 för att stimulera genuttryck i muskler; p53 visade sig vara en uppströmseffektor av CARP via uppreglering av den proximala ANKRD1-promotom. CARP har en relativt kort halveringstid och är längre i kardiomyocyter än endotelceller ; och CARP bryts ned av 26S-proteasomen via en PEST-degron.
I djurmodeller av sjukdomar och skador har CARP karakteriserats som ett stressinducerbart myofibrillärt protein. CARP har visat sig spela en roll vid skelettmuskelstruktur , som uttrycks i skelettmuskler nära myotendinösa korsningar och i vaskulära glatta muskelceller, som ett nedströms mål för TGF-beta/Smad-sigmaling som svar på ballongskada och aterosklerotiska plack. Ytterligare studier har identifierat en roll för CARP i initiering och reglering av arteriogenes . Minskat uttryck av CARP i hjärtceller inom den ischemiska regionen detekterades i en råttmodell av ischemisk skada och ansågs vara kopplad till induktionen av GADD153, en apoptosrelaterad gen. I kardiomyocyter behandlade med doxorubicin , var en modell av antracyklin -inducerad kardiomyopati , CARP mRNA och proteinnivåer utarmade, myofilament -gentranskriptionen försvagades och sarkomerer visade betydande oordning.
I en transgen musmodell av hjärtspecifikt överuttryck av CARP uppvisade möss normal fysiologi vid baslinjen, men var skyddade mot patologisk hjärthypertrofi inducerad via trycköverbelastning eller isoproterenol , vilket kan tillskrivas nedregleringen av ERK1/2, MEK och TGFbeta-1-vägar. En annan studie visade att adenoviralt överuttryck av CARP i kardiomyocyter förbättrar hjärthypertrofi inducerad av angiotensin II eller trycköverbelastning och främjar kardiomyocytapoptos via p53 - aktivering och mitokondriell dysfunktion . Transgena knockout-modeller av antingen CARP ensamt eller CARP i kombination med de andra muskelankyrinupprepningsproteinerna (MARPs), ANKRD2 och ANKRD23 visade emellertid en brist på hjärtfenotyp; möss visade normal hjärtfunktion vid baslinjen och som svar på trycköverbelastningsinducerad hjärthypertrofi , vilket tyder på att dessa proteiner inte är väsentliga.
Interaktioner mellan CARP och de sarkomeriska proteinerna myopalladin och titin tyder på att det också kan vara involverat i det myofibrillära stretch-sensorsystemet. Passiv sträckning i fetala kardiomyocyter inducerade differentiell CARP-distribution vid kärnor och I-band titin N2A-regioner. I en musmodell av muskeldystrofi med myosit (mdm) orsakad av en liten deletion i titin , visades CARP- mRNA- uttryck vara 30 gånger förhöjt i skelettmuskelvävnad .
Klinisk signifikans
Ett brett spektrum av kliniska egenskaper har associerats med ANKRD1 /CARP. Mutationer i ANKRD1 har associerats med dilaterad kardiomyopati , varav två resulterar i förändrad bindning med TLN1 och FHL2 . Mutationer i ANKRD1 har också associerats med hypertrofisk kardiomyopati och har visat sig öka bindningen av CARP till Titin och MYPN . Undersökning av de funktionella effekterna av CARP- hypertrofisk kardiomyopati- mutationer i konstruerad hjärtvävnad visade att Thr 123 Met var en gain-of-function mutation som uppvisar förstärkta kontraktila egenskaper; medan Pro 52 Ala och Ile 280 Val var instabila och misslyckades med att införlivas i sarkomerer , en effekt som åtgärdades vid proteasomhämning via epoxomicin .
En missense-mutation i ANKRD1 visades vara associerad med det medfödda hjärtfelet, Anomalous pulmonary venous connection . CARP har hittats som en känslig och specifik biomarkör för differentialdiagnos av rabdomyosarkom . ANKRD1 mRNA -nivåer korrelerar med patientens platinakänslighet, så ANKRD1 associerar med platinabaserad kemoterapibehandling hos patienter med ovarieadenokarcinom .
CARP- och mRNA -uttryck har visat sig vara uppreglerat i vänster kammare hos hjärtsviktspatienter . Studier på patienter med amyotrofisk lateralskleros , spinal muskelatrofi och medfödd myopati fann också förändrat uttryck av CARP i skelettmuskelfibrer . En annan studie på med medfödd muskeldystrofi och Duchenne muskeldystrofi visade förhöjt uttryck av CARP. CARP-uttryck är också förhöjt hos patienter med lupusnefrit och associerar med proteinuri , vilket tyder på att det kan ha biomarkörpotential.
Interaktioner
ANKRD1 har visat sig interagera med:
externa länkar
- Mänskligt ANKRD1- genomplacering och ANKRD1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Vidare läsning
- Bang ML, Mudry RE, McElhinny AS, Trombitás K, Geach AJ, Yamasaki R, Sorimachi H, Granzier H, Gregorio CC, Labeit S (2001). "Myopalladin, ett nytt 145-kilodalton sarkomeriskt protein med flera roller i Z-disc- och I-bandproteinsammansättningar" . J. Cell Biol . 153 (2): 413–27. doi : 10.1083/jcb.153.2.413 . PMC 2169455 . PMID 11309420 .
- Zolk O, Frohme M, Maurer A, Kluxen FW, Hentsch B, Zubakov D, Hoheisel JD, Zucker IH, Pepe S, Eschenhagen T (2002). "Cardiac ankyrin repeat protein, en negativ regulator av hjärtgenuttryck, förstärks vid mänsklig hjärtsvikt". Biochem. Biophys. Res. Commun . 293 (5): 1377–82. doi : 10.1016/S0006-291X(02)00387-X . PMID 12054667 .
- de Waard V, van Achterberg TA, Beauchamp NJ, Pannekoek H, de Vries CJ (2003). "Cardiac ankyrin repeat protein (CARP) expression i humana och murina aterosklerotiska lesioner: aktivin inducerar CARP i glatta muskelceller" . Åderförkalkning. Thromb. Vasc. Biol . 23 (1): 64–8. doi : 10.1161/01.ATV.0000042218.13101.50 . PMID 12524226 .
- Nakamura K, Nakada C, Takeuchi K, Osaki M, Shomori K, Kato S, Ohama E, Sato K, Fukayama M, Mori S, Ito H, Moriyama M (2003). "Förändrat uttryck av hjärtankyrinrepetitionsprotein och dess homolog, ankyrinrepetitionsprotein med PEST och prolinrik region, i atrofiska muskler vid amyotrofisk lateralskleros". Patobiologi . 70 (4): 197–203. doi : 10.1159/000069329 . PMID 12679596 . S2CID 37199318 .
- Miller MK, Bang ML, Witt CC, Labeit D, Trombitas C, Watanabe K, Granzier H, McElhinny AS, Gregorio CC, Labeit S (2003). "Muskelankyrin-repetitionsproteinerna: CARP, ankrd2/Arpp och DARP som en familj av titinfilamentbaserade stressresponsmolekyler". J. Mol. Biol . 333 (5): 951–64. doi : 10.1016/j.jmb.2003.09.012 . PMID 14583192 .
- Torrado M, Nespereira B, López E, Centeno A, Castro-Beiras A, Mikhailov AT (2005). "ANKRD1 binder specifikt CASQ2 i hjärtextrakt och båda proteinerna är samtidigt berikade i smågrishjärt-Purkinje-celler". J. Mol. Cell. Cardiol . 38 (2): 353–65. doi : 10.1016/j.yjmcc.2004.11.034 . PMID 15698842 .
- Park JH, Liu L, Kim IH, Kim JH, You KR, Kim DG (2005). "Identifiering av generna som är involverade i förstärkt fenretinid-inducerad apoptos av partenolid i humana hepatomceller" . Cancer Res . 65 (7): 2804–14. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2221 . PMID 15805281 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (2006) . "Diversifiering av transkriptionsmodulering: storskalig identifiering och karakterisering av förmodade alternativa promotorer av mänskliga gener" . Genome Res . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Witt SH, Labeit D, Granzier H, Labeit S, Witt CC (2005). "Dimerisering av hjärtankyrinproteinet CARP: implikationer för MARP titinbaserad signalering". J. Muscle Res. Cell. Motil . 26 (6–8): 401–8. doi : 10.1007/s10974-005-9022-9 . PMID 16450059 . S2CID 22939053 .
- Matsuura K, Uesugi N, Hijiya N, Uchida T, Moriyama M (2007). "Uppreglerat uttryck av hjärtankyrin-repeterat protein i njurpodocyter är associerat med proteinuri svårighetsgrad vid lupusnefrit". Brum. Patol . 38 (3): 410–9. doi : 10.1016/j.humpath.2006.09.006 . PMID 17239933 .