3-0 - metyldopa
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
2-amino-3-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)propansyra
|
|
| Andra namn 3-metoxityrosin; 3-metoxidopa; L -3-0 - metyl-DOPA; 3-metoxi- L -tyrosin; L -4-hydroxi-3-metoxifenylalanin; L -3-metoxityrosin; L -3-metoxi-4-hydroxifenylalanin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C10H13NO4 _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 211,217 g-mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
3- O -Methyldopa ( 3-OMD ) är en av de viktigaste metaboliterna av L -DOPA , ett läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom .
3-O-metyldopa produceras genom metylering av L-DOPA av enzymet katekol-O-metyltransferas . Den nödvändiga kofaktorn för denna enzymatiska reaktion är s-adenosylmetionin (SAM). Dess halveringstid (cirka 15 timmar) är längre än L -DOPAs halveringstid, som är cirka en timme. Detta innebär att det ackumuleras i plasman och hjärnan hos patienter med kronisk L -DOPA-terapi, såsom personer som lider av Parkinsons sjukdom.
3-OMD är ofta förhöjt i plasma och cerebrospinalvätska hos patienter med Parkinsons sjukdom som tar L-DOPA.
Effekter
Nyligen genomförda studier tyder på att 3-OMD har vissa effekter på den kroniska behandlingen av L -DOPA. Det finns några bevis på det:
- Högre nivåer av dyskinesi .
- L -DOPA-relaterad motorisk dysfunktion.
- Hämning av striatalt upptag av tyrosin .
- Konkurrens med L -DOPA för blod–hjärnbarriärens transportsystem.
- Hämning av dopaminfrisättning.
I förhållande till levodopa
Den vanligaste och viktigaste behandlingen för Parkinsons sjukdom är L -DOPA, som används av alla patienter när som helst under sjukdomsutvecklingen. Det ger en minskning av symtom på sjukdomen. Faktum är att nästan alla patienter som behandlas med detta läkemedel visar en avsevärd förbättring. Det finns dock en kontrovers om L -DOPA och 3-OMD kan vara toxiska.
Vissa studier har föreslagit att 3-OMD ökar homocysteinnivåerna , och denna aminosyra inducerar hjärt-kärlsjukdom och neuronal skada. Några andra toxiska effekter kan vara oxidativ DNA- skada som kan orsaka celldöd , minskad rörelseaktivitet och minskning av mitokondriernas membranpotential .
Modulation
Som vi vet är det nödvändigt att åstadkomma passage av L -DOPA som administreras till blod-hjärnbarriären (BBB) för att komplettera bristen på dopamin som patienter med Parkinsons lider av. På grund av den höga perifera nedbrytningshastigheten av L -DOPA krävs höga doser för att förbättra nivåerna av detta enzym i blod-hjärnbarriären. Dessa ökningar är ofta förknippade med dopaminerga biverkningar. Av denna anledning rapporterade flera studier några mekanismer som kan förlänga koncentrationen av L -DOPA. Föreningar med förmåga att minska 3-O-metyldopa, som entakapon , tolkapon och opikapon ( COMT-hämmare ), när de administreras i kombination med L -DOPA, leder till förlängd tillgänglighet av detta läkemedel, vilket förlänger dess effekter.
Å andra sidan har möjligheten att blockera perifer dekarboxylering genom tillsats av en aromatisk aminosyradekarboxylas (AADC)-hämmare studerats. Dessa effekter ökar metyleringen av L -DOPA och ökar koncentrationerna av 3-O-metyldopa. Clivel Charlton et al., visar att 3-OMD-ackumulering från långvarig L -DOPA-behandling kan vara involverad i de negativa effekterna av L -DOPA-terapi, även om fler studier behövs för att bekräfta det.
Metabolisk väg
3-O-metyldopa är en huvudmetabolit av L-3,4-dihydroxifenylalanin ( L -DOPA) och bildas av katekol-O-metyltransferas (COMT).
L -DOPA har huvudrollen i den metaboliska vägen som en metabolit i biosyntesen av dopamin. Denna reaktion sker i processen för dekarboxylering av aromatisk aminosyradekarboxylas ( AADC) även kallad dopa-descarboxilasa.
Vidare kan L -DOPA också metyleras i metyleringsprocessen till 3-O-metyldopa. DDC som fungerar som dekarboxylas-hämmare gör COMT till den huvudsakliga metaboliska vägen som katalyserar denna omvandling av Levodopa .
Denna process katalyseras av katekol O-metyltransferasmetylater (COMT). Enzymets verkan gör det möjligt att reaktionen sker. Denna metabolit av L -DOPA, 3-OMD, transamineras till vanilpyruvat av tyrosinaminotransferas . Vanilpyruvat reduceras till den slutliga omvandlingen: venillaktat som är desamma, främst av aromatiskt α- ketosyrareduktas och även av laktatdehydrogenas .