Ärftligt angioödem

Ärftligt angioödem (HAE)
Andra namn	Ärftligt angioneurotiskt ödem (HANE), familjärt angioneurotiskt ödem
Svullen höger hand under en ärftlig angioödem attack.
Specialitet	Hematologi
Symtom	Återkommande attacker av kraftig svullnad
Vanligt debut	Barndom
Varaktighet	Attacker varar några dagar
Typer	Typ I, II, III
Orsaker	Genetisk störning ( autosomal dominant )
Diagnostisk metod	Mätning av nivåer av C4 och C1-hämmare .
Differentialdiagnos	Tarmobstruktion , andra typer av angioödem
Förebyggande	C1-hämmare
Behandling	Stödjande vård , mediciner
Medicin	C1-hämmare , ecallantide , icatibant
Prognos	25 % risk att dö om luftvägarna är inblandade (utan behandling)
Frekvens	~1 på 50 000

Ärftligt angioödem ( HAE ) är en störning som resulterar i återkommande attacker av svår svullnad . Svullnaden drabbar oftast armar, ben, ansikte, tarmkanalen och luftvägarna. Om tarmkanalen påverkas buksmärtor och kräkningar uppstå. Svullnad av luftvägarna kan leda till obstruktion och andningssvårigheter. Utan förebyggande behandling inträffar attacker vanligtvis varannan vecka och varar i några dagar.

Det finns tre huvudtyper av HAE. Typ I och II orsakas av en mutation i SERPING1- genen, som gör C1-hämmarproteinet, medan typ III ofta beror på en mutation i F12 -genen (faktor XII). Resultatet är ökade nivåer av bradykinin , vilket främjar svullnad. Tillståndet kan ärvas på ett autosomalt dominant sätt eller uppstå som en ny mutation. Triggers för en attack kan innefatta mindre trauma eller stress, men attacker inträffar ofta utan någon uppenbar föregående händelse. Diagnos av typ I och II baseras på mätning av C4 och C1-hämmare.

Hantering av HAE innebär insatser för att förhindra attacker och behandling av attacker om de inträffar. Under en attack stödjande vård såsom intravenös vätska och luftvägsstöd krävas. C1-hämmande mediciner kan användas för både förebyggande och behandling, medan ecallantide och icatibant kan användas för att behandla akuta attacker.

HAE drabbar cirka 1 av 50 000 personer. Tillståndet märks vanligtvis först i barndomen. Typ I och II drabbade kvinnor och män lika, medan typ III drabbar kvinnor oftare än män. När luftvägarna är inblandade, utan behandling, är risken för död cirka 25 %. Med behandling är resultaten generellt sett goda. Tillståndet beskrevs första gången 1888 av den kanadensiske läkaren William Osler .

tecken och symtom

Personer som diagnostiserats med ärftligt angioödem har återkommande svullnad i extremiteter, könsorgan , ansikte , läppar , struphuvud eller mag-tarmkanalen . Vissa patienter beskriver en känsla av fyllighet men inte smärta eller klåda i det drabbade området förutom de med buksvullnad som ofta upplever akut buksmärta. Andra upplever en intensiv mängd smärta, som beskrivs som att den strålar från benet utåt tillsammans med intensiv klåda precis under huden och intensiv värme, oavsett vilket område det riktas mot.

Svullnad som involverar andnings- och gastrointestinala system kan orsaka betydande risker och besvär. Inblandning av luftvägsstrukturer, såsom svalg eller struphuvud, kan orsaka andningssvårigheter och livshotande luftvägsobstruktion. Episoder som angriper mag-tarmkanalen kan orsaka ett antal komplikationer inklusive kräkningar, krampiga buksmärtor, diarré och uttorkning.

Vissa personer med HAE upplever "vandrande" attacker. Dessa attacker kommer att centreras kring en extremitet. Till exempel: Skulle den drabbade personens hand svullna upp, kommer den att gå igenom den normala svullnadscykeln innan den "övergår" till antingen anslutningsbenet (i detta fall handled till underarm) eller flyttas till motsatt hand. Personer med detta symtom kan uppleva att deras episoder varar längre och kan ha svårare att spåra deras triggers.

Genetik

Eftersom HAE är en autosomal dominant sjukdom, finns det ingen könsskillnad i överföringen och båda könen är lika benägna att få den muterade genen från sina föräldrar. I ett exempel, en far (individ A) med en muterad gen för HAE, har sjukdomen medan hans fru (individ B) med 2 icke-muterade kopior av C1-hämmargenen och inte har sjukdomen. Möjligheten för en korsning mellan dem ger möjligheterna som visas: två av deras avkommor kommer att ha sjukdomen (HAE) medan de andra inte skulle ha det.

Den drabbade pappan som har HAE har en mutation på en av sina gener (C1-INH). Vart och ett av hans barn, oavsett kön, kommer att ha 50 % chans att ärva den muterade C1-INH-genen från honom. HAE kallas generellt för ett "dominant" tillstånd eftersom det bara krävs en mutation i en av de två C1-INH-generna i en bärare för att orsaka sjukdomen.

Prevalensen av HAE är relativt låg – mellan 1 av 10 000 till 1 av 50 000 personer. De flesta personer med HAE förvärvar en C1-esterashämmare (C1-INH) mutation från en av sina föräldrar. En förälder med HAE har vanligtvis 50 % sannolikhet att överföra detta tillstånd till ett av hans/hennes barn av båda könen som visas i figuren (HEA Arv). Personer utan tidigare historia av kan förvärva HAE genom spontana förändringar i spermier eller äggceller. I en genomgång av patienter som inte har en historia av HAE i sin familj, men som har relativt låga nivåer av muterad C1-INH med ihållande angioödem, hade 25 % av nya patienter som hade HAE C1-INH förändringar som inte visar tecken av arv.

Diagnos

Komplettera tester

C4 ( C )	FB ( A )	C3	CH50	Betingelser
·	↓	↓	↓	PSG , C3 NeF AA
↓	·	↓	·	HAE , C4D
·	·	·	↓	TCPD
↓	· /↓	↓	↓	SLE
↑	↑	↑	↑	inflammation

Att känna igen HAE är ofta svårt på grund av den stora variationen i sjukdomsuttryck. Sjukdomsförloppet är varierat och oförutsägbart, även inom en enskild patient under sin livstid. Denna sjukdom kan i sin presentation likna andra former av angioödem till följd av allergier eller andra medicinska tillstånd, men den skiljer sig väsentligt i orsak och behandling. När HAE är feldiagnostiserat som en allergi behandlas det oftast med steroider och adrenalin, läkemedel som vanligtvis är ineffektiva vid behandling av en HAE-episod. Andra feldiagnoser har resulterat i onödig explorativ kirurgi för patienter med buksvullnad och andra HAE-patienter rapporterar att deras buksmärta felaktigt diagnostiserades som psykosomatisk.

HAE står bara för en liten del av alla fall av angioödem. För att undvika potentiellt dödliga konsekvenser som obstruktion av övre luftvägar och onödiga bukoperationer kan vikten av en korrekt diagnos inte överbetonas.

HAE bör övervägas om en patient uppvisar:

• Återkommande angioödem (utan urtikaria)
• Återkommande episoder av buksmärtor och kräkningar
• Larynxödem
• Positiv familjehistoria av angioödem

Ett blodprov, idealiskt taget under en episod, kan användas för att diagnostisera tillståndet. Mått: serumkomplementfaktor 4 (C4), C1-hämmare (C1-INH) antigent protein, funktionsnivå av C1-hämmare (C1-INH) om tillgängligt. Analys av komplement C1-hämmarenivåer kan spela en roll vid diagnos. C4 och C2 är komplementära komponenter.

Typer

Det finns tre typer av C1-hämmarebrist:

HAE typ I orsakas främst av brist på blodproteiner ( C1-esterashämmare ) som normalt undertrycker aktivering av komplementsystemet . Den resulterande överstimuleringen av detta system leder till produktion av inflammatoriska anafylatoxiner , vilket påverkar flödet av kroppsvätskor mellan det vaskulära systemet och kroppsvävnader. Denna brist är ansvarig för cirka 80–85 % av fallen.

HAE typ II är en mer sällan förekommande form av denna störning och står för 15–20 % av fallen. I denna typ produceras atypiska C1-inhibitorproteiner som är mindre kapabla att undertrycka aktivering av komplementsystemet. Liksom HAE typ I, resulterar detta i överstimulering av detta system.

HAE typ III är sällsynt och har bara dokumenterats nyligen. Till skillnad från typ I och II verkar denna form inte ha samband med C1-hämmarebrist. Denna typ drabbar främst kvinnor och verkar påverkas av kontakt med östrogener och även av hormonersättningsterapi (t.ex. orala preventivmedel). Dess patogenes krediteras ökad aktivitet av enzymet kininogenas, vilket leder till en ökning av nivåerna av bradykinin . Andra patienter med typ III HAE har förändringar i gen F12, som kodar för ett protein som deltar i blodkoagulationen . Vissa patienter med typ III HAE har en mutation i F12-genen som producerar ett protein som är involverat i blodkoagulering. På grund av resultaten av ett genetiskt test på 4 drabbade tyska familjer, tror man att denna typ av tillstånd orsakas av en sjukdomsframkallande gen i kromosom 5q.35.2-q35.3.

Förebyggande

Behandling med ACE-hämmare är kontraindicerad vid detta tillstånd, eftersom dessa läkemedel kan leda till bradykininackumulering, vilket kan utlösa sjukdomsepisoder.

Långsiktigt

Människor hos vilka episoder inträffar minst en gång i månaden eller som löper hög risk att utveckla larynxödem kräver långtidsprevention. Det finns flera kliniska fas III-prövningar som behandlar HAE-profylax och terapi. Dessa har lett till licensiering av pdC1INH i många delar av världen; bradykininreceptorantagonister ( icatibant ) i Europa; kallikreinhämmare ( ecallantide och lanadelumab ) i USA; och rekombinant C1-INH-ersättningsterapi (rhC1INH; conestat alfa) i Europa. Tranexamsyra har visat sig vara relativt ineffektiv terapi. Danazolprofylax är fortfarande ett alternativ men terapeutiska medel används nu mer för profylax på grund av danazols biverkningar. För personer som behöver långtidsprofylax anses hemterapi som gör det möjligt för människor att själv administrera produkten som en integrerad del av att ge patienterna en normal livskvalitet.

godkände US Food and Drug Administration (FDA) lanadelumab, en injicerbar monoklonal antikropp , för att förhindra attacker av HAE typ I och II hos personer över 12 år. Lanadelumab hämmar plasmaenzymet kallikrein , som frigör kininerna bradykinin och kallidin från deras kininogenprekursorer och produceras i överskott hos individer med HAE typ I och II.

Berotralstat godkändes i USA i december 2020 för att förebygga attacker av ärftligt angioödem hos personer över tolv år.

Kortsiktigt

Korttidsprevention ges normalt före operation eller tandbehandling. I Tyskland används C1-INH-koncentrat för detta och ges 1–1,5 timme före ingreppet. I länder där C1-hämmarkoncentrat inte är tillgängligt eller endast tillgängligt i en nödsituation (larynxödem) ges högdos androgenbehandling i 5–7 dagar.

Förvaltning

Syftet med akut behandling är att stoppa utvecklingen av ödem så snabbt som möjligt, vilket kan vara livräddande, särskilt om svullnaden sitter i struphuvudet . I Tyskland består den mesta akuta behandlingen av C1-hämmarkoncentrat från donatorblod, som måste administreras intravenöst; Men i de flesta europeiska länder är C1-hämmarkoncentrat endast tillgängligt för patienter som deltar i särskilda program. I nödsituationer där C1-hämmarkoncentrat inte är tillgängligt färskfryst plasma (FFP) användas som ett alternativ, eftersom det även innehåller C1-hämmare.

Andra behandlingsmetoder kan stimulera syntesen av C1-hämmare eller minska konsumtionen av C1-hämmare. Renad C1-hämmare, som härrör från humant blod, har använts i Europa sedan 1979. Flera behandlingar för C1-hämmare är nu tillgängliga i US Food and Drug Administration och två C1-hämmarprodukter finns nu tillgängliga i Kanada. Berinert P (CSL Behring), som är pastöriserad, godkändes av FDA 2009 för akuta attacker. Cinryze (ViroPharma), som är nanofiltrerat, godkändes av FDA 2008 för profylax. Ruconest (Pharming) är en rekombinant C1-hämmare godkänd i USA och Europa som inte medför risk för överföring av infektionssjukdomar på grund av mänskliga blodburna patogener.

Läkemedlet ecallantide hämmar plasmakallikrein och godkändes av FDA (men inte i Europa) för akuta attacker 2009. Icatibant hämmar bradykinin B2-receptorn och godkändes i Europa och USA. Vid HAE kan specifika stimuli som tidigare lett till attacker behöva undvikas i framtiden. Det svarar inte på antihistaminer , kortikosteroider eller adrenalin .

I februari 2023 godkände FDA den utökade användningen av lanadelumab (Takhzyro) för att förhindra attacker av ärftligt angioödem hos barn i åldrarna 2 till 12 år.

Prognos

Cirka 25 % av de drabbade dör under de första två decennierna av livet, främst på grund av bristande behandling.

Epidemiologi

Data om epidemiologin för angioödem är begränsade. Incidensen av HAE är en av 10 000–50 000 personer i USA och Kanada. Dödligheten uppskattas till 15–33 %, främst till följd av larynxödem och kvävning. HAE leder till 15 000–30 000 akutmottagningsbesök per år.

Samhälle och kultur

Det finns nationella föreningar för HAE-patienter och deras familjer i ett antal länder runt om i världen. Dessa nationella föreningar är medlemmar i den globala organisationen HAEi - International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies. HAEi är dedikerat till att öka medvetenheten om brister på C1-hämmare runt om i världen. Det är ett icke-vinstdrivande internationellt nätverk som etablerats för att främja samarbete, samordning och informationsutbyte mellan HAE-specialister och nationella HAE-patientföreningar för att hjälpa till att underlätta tillgången till effektiv diagnos och hantering av C1-hämmarbrister över hela världen.

Varje år den 16 maj ökar HAEi och HAE-gemenskapen medvetenheten om HAE med den internationella hae-dagen :-)

The Assistance Fund Inc. är en amerikansk ideell organisation som erbjuder co-pay assistans för mediciner som behandlar HAE och är öppen för alla amerikanska medborgare eller landade invandrare som har försäkring.

En kolumn om förbryllande medicinska fall i The New York Times Magazine presenterade en 45-årig kvinna med svullnad i tarmen som slutligen diagnostiserades med typ III HAE. Patientens HAE-attack hade utlösts av exponering för östrogen från hennes p-piller.

Forskning

Klinisk utveckling av flera nya aktiva substanser, som ingriper i sjukdomsprocessen på olika sätt, pågår för närvarande.

Pharming Group NV meddelade den 24 juni 2010 att Europeiska läkemedelsmyndigheten har antagit ett positivt yttrande om conestat alfa (varunamn Ruconest), en C1-hämmare för behandling av akuta angioödem attacker.

Ecallantide , en peptidhämmare av kallikrein , har fått status som föräldralös för HAE och har visat positiva resultat i fas III-studier.

Icatibant (marknadsförs som Firazyr) är en selektiv bradykininreceptorantagonist , som har godkänts i Europa och godkändes i USA av FDA i augusti 2011. Efter initiala borderline-resultat visades detta läkemedel vara effektivt i fas III-studier. Cinryze godkändes av FDA i oktober 2008.

Vidare läsning

•    Busse PJ, Christiansen SC (mars 2020). "Äftligt angioödem". N. Engl. J. Med . 382 (12): 1136–48. doi : 10.1056/NEJMra1808012 . PMID 32187470 . S2CID 214584080 .

externa länkar

Media relaterade till ärftligt angioödem på Wikimedia Commons

• Ärftligt angioödem hos Curlie