Ärftlig diffus magcancer
| Ärftlig diffus magcancer | |
|---|---|
| Andra namn | HDGC |
 | |
| Diagram som visar slutresultatet av en total gastrectomy, den vanligaste profylaktiska behandlingen av HDGC. I proceduren är matstrupen direkt ansluten till tunntarmen. | |
| Specialitet | Onkologi , Gastroenterologi |
| Komplikationer | Lobulär bröstcancer |
| Vanligt debut | 38 år (median) |
| Orsaker | Mutation av E-cadheringenen (CDH1) |
| Riskfaktorer | Magcancer |
| Behandling | Total gastrektomi |
| Frekvens | 1-3% av magcancer |
Ärftlig diffus magcancer (HDGC) är ett ärftligt genetiskt syndrom som oftast orsakas av en inaktiverande mutation i E-cadheringenen (CDH1) som finns på kromosom 16 . Individer som ärver en inaktiv kopia av CDH1-genen löper avsevärt förhöjd risk att utveckla magcancer . Av denna anledning kommer individer med dessa mutationer ofta att välja att genomgå profylaktisk gastrectomy , eller en fullständig borttagning av magen för att förhindra denna cancer. Mutationer i CDH1 är också associerade med hög risk för lobulär bröstcancer och kan vara associerad med en lätt förhöjd risk för tjocktarmscancer.
Den vanligaste formen av magcancer associerad med CDH1-mutationer är adenokarcinom av diffus typ. Uppskattningsvis 70 % av männen och 56 % av kvinnorna som ärver en inaktiverande CDH1-mutation kommer att utveckla denna form av cancer vid 80 års ålder. Kvinnliga patienter uppskattas också ha en livstidsrisk på 42 % att utveckla lobulär bröstcancer. Medianåldern för diagnos av magcancer hos individer med en CDH1-inaktiverande mutation är 38 år, men fall har rapporterats så unga som 14 års ålder.
Genetik
Ärftlig diffus magcancer ärvs som en autosomal dominant mutation av E-cadheringenen (CDH1), som finns på kromosom 16q22.1. Eftersom tillståndet endast förmedlar signifikant ökad risk för cancer, kan det beskrivas som att det har ofullständig penetrans .
Den autosomala dominerande naturen hos mutationerna innebär att det är tillräckligt att ärva en muterad kopia av CDH1-genen för att inducera ett sjukdomstillstånd. Men för att cancer ska uppstå hos dessa individer måste båda kopiorna av CDH1-genen vara inaktiva. Därför utvecklas HDGC genom en förlust av heterozygositet , där den ena omuterade kopian av CDH1-genen genomgår mutation eller inaktivering i vissa celler under individens livstid. Detta förklarar varför majoriteten av individer med CDH1-mutationer kommer att utveckla klinisk uppenbar cancer, men vissa gör det inte.
Genen muterad i HDGC, CDH1, kodar för E-Cadherin-proteinet. Detta protein tjänar många funktioner i cell-till-cell-interaktioner, såväl som intracellulär signalering. Utveckling av cancerceller och malignitet kan vara relaterat till flera av dessa funktioner. En huvudfunktion inkluderar cell-celladhesion som underlättas av E-Cadherin-bindning. Förlust av denna funktion kan leda till dedifferentiering av celler och/eller oreglerad celltillväxt och replikation. En annan viktig funktion inkluderar bindning och sekvestrering av beta-catenin-transkriptionsfaktorn, vilket håller den inaktiv. Förlust av denna funktion kan leda till överaktivitet av transkriptionsfaktorn.
Genetisk rådgivning och testning för CDH1-mutationer rekommenderas för familjer som uppfyller följande kriterier:
- Familjer med två eller flera dokumenterade fall av diffus magcancer bland första eller andra gradens släktingar, med minst ett fall diagnostiserat före 50 års ålder.
- Familjer med två eller flera dokumenterade fall av lobulär bröstcancer bland första eller andra gradens släktingar, med eller utan diffus magcancer hos en första eller andra gradens släkting.
- Varje individ som diagnostiserats med diffus magcancer före 35 års ålder från en population med låg incidens.
Icke-CDH1-formulär
Även om CDH1 är den överlägset vanligaste genen förknippad med HDGC, uppstår cirka 11% av fallen hos individer som är negativa för mutationer i denna gen. Ingen annan gen har visats orsaka HDGC, men möjliga associerade gener inkluderar CTNNA1 , BRCA2 , STK11 , SDHB , PRSS1 , ATM , MSR1 och PALB2 .
Behandling
Kirurgiskt avlägsnande av magsäcken (gastrektomi) rekommenderas vanligtvis för personer efter 20 års ålder och före 40 års ålder för att förhindra utveckling av diffust gastriskt adenokarcinom. Individer som upptäcker CDH1-mutationer efter 40 års ålder kan dock fortfarande övervägas för gastrektomi. Varje individs fysiska och psykiska hälsa bör beaktas vid bestämning av den optimala tiden för att utföra denna operation. Yngre individer kan vilja fördröja denna procedur och övervakas ofta med endoskopier och slumpmässiga biopsier . Dessutom får alla individer som testar positivt en första endoskopi, där alla lesioner biopsieras, eftersom magcancer ofta börjar utan symtom.
Kvinnor med CDH1-mutationer har också en förhöjd risk för lobulär bröstkarcinom. Frekvent screening för bröstcancer med både mammografi och bröst-MR är vanligt och rekommenderas för dessa individer.
Risken för tjocktarmscancer hos dem med CDH1-mutationer är fortfarande oklar. På grund av den milda risken som kan vara förknippad, får individer ofta screeningkoloskopier vid 40 års ålder, fem år före rekommendationen i den allmänna befolkningen.
Epidemiologi
Medianåldern vid diagnos är 38 år. Uppskattningsvis 1-3% av magcancer är associerade med ärftliga cancersyndrom. HDGC är det vanligaste ärftliga cancersyndromet i magen.
HDGC upptäcktes ursprungligen genom studier av maorifamiljer i Nya Zeeland som noterades ha ökad förekomst av magcancer. Detektion av CDH1-mutationer som orsakar HDGC är högst i länder med låga incidenser av magcancer, såsom USA och Kanada. Omvänt är detektion av CDH1-mutationer lägst i länder med höga frekvenser av magcancer, såsom Portugal, Italien och Japan. Av denna anledning har vissa drivit på för ökad genetisk screening i länder med höga frekvenser av magcancer, eftersom frekvensen kan maskera förekomsten av CDH1-mutationer.