Triciribin
 | |
| Identifierare | |
|---|---|
| |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C13H16N6O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 320,309 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Triciribine är ett cancerläkemedel som syntetiserades först på 1970-talet och studerades kliniskt på 1980- och 1990-talen utan framgång. Efter upptäckten i början av 2000-talet att läkemedlet skulle vara effektivt mot tumörer med hyperaktiverad Akt , är det nu återigen under övervägande i en mängd olika cancerformer. Som PTX-200 är läkemedlet för närvarande i två tidiga kliniska prövningar av bröstcancer och äggstockscancer som genomförs av det småmolekylära läkemedelsutvecklingsföretaget Prescient Therapeutics .
Bakgrund
Triciribine är en cellgenomsläpplig onaturlig nukleosid som hämmar fosforyleringen och signaleringen av alla tre familjemedlemmar av Akt - Akt-1, Akt-2 och Akt-3. Dessa är serin- / treoninproteinkinaser i fosfoinositid 3-kinas (PI3K) signalvägen som spelar en avgörande roll i regleringen av cellproliferation och överlevnad . Efter rekrytering av Akt till plasmamembranet resulterar fosforylering vid treonin 308 och serin 473 (Akt-1-numrering) av PDK-1 eller PDK-2 i full aktivering av enzymet. Triciribin hämmar inte PI3K eller PDK1, de direkt uppströms aktivatorerna av Akt, och inte heller hämmar det PKC , PKA , ERK 1/2, serum- och glukokortikoid-inducerbart kinas, p38, STAT3 eller JNK signalvägar.
Tidig utveckling, 1971-2004
Triciribin, som syntetiserades första gången 1971, visade sig ha bestämda anti-canceregenskaper och en fosfatester av läkemedlet gick in i kliniska prövningar på 1980-talet eftersom det hade förbättrad löslighet. Försöken visade att läkemedlet var giftigt med begränsad effekt. Till exempel fann en fas I-studie 1984 som utvärderade 33 avancerade cancerpatienter med ett fem dagars kontinuerligt infusionsschema hyperglykemi , levertoxicitet och trombocytopeni som vanliga toxiciteter med endast en patients cancer som förbättrades. En fas II-studie 1993 fann endast två responders av 21 patienter med livmoderhalscancer. Triciribin ansågs allmänt vara ett misslyckat cancerläkemedel fram till dess "rehabilitering" i början av 2000-talet. [ citat behövs ]
Utveckling som Akt-hämmare, 2004 -
I början av 2000-talet fastställde Said Sebti vid H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute i Tampa, Fl och Jin Cheng vid University of South Florida att Triciribine skulle vara effektivt mot tumörer med hyperaktiverad AKT. År 2010 hade viktiga delar av verkningsmekanismen för Triciribine klarlagts, inklusive dess förhindrande av AKT-membrantranslokation, och specifikt dess bindning till PH-domänen av AKT, vilket blockerade dess rekrytering till membranet, vilket ledde till efterföljande hämning av AKT-fosforylering.
- Prekliniskt arbete, 2004-2015. Ett antal prekliniska studier bekräftade det första fyndet från 2004, inklusive en som visade synergi med tipifarnib och en som visade effektivitet i pankreascancerceller.
- Fas I i solida tumörer, 2011. Denna farmakokinetiska och farmakodynamiska studie antydde att behandling med PTX-200 kunde hämma fosforylerad AKT i tumörer i doser som var tolererbara.
- Fas I vid avancerad leukemi, 2013 (ClinicalTrials.gov identifierare NCT00642031). Denna studie, utförd vid Lee Moffitt såväl som MD Anderson Cancer Center, testade Triciribine som ett enda medel. Av de 32 utvärderbara patienterna hade 15 progressiv sjukdom och 17 hade stabil sjukdom efter en enda behandlingscykel. Av patienterna med stabil sjukdom uppnådde 3 patienter med AML ≥50 % benmärgsblastreduktion och en fjärde patient med kronisk myelomonocytisk leukemi hade markant mjältreduktion och upplösning av leukocytos .
Aktuell utveckling
Som PTX-200 är triciribin för närvarande i en fas Ib/II-studie i bröstcancer) och en fas Ib-studie i platinaresistent äggstockscancer.