Thomas Jenuwein

Thomas Jenuwein
april 2019
Född	( 1956-12-10 ) 10 december 1956 Lohr am Main , Tyskland
Nationalitet	tysk
Alma mater	EMBL , Heidelberg
Vetenskaplig karriär
Fält	Epigenetik
institutioner	UCSF , forskningsinstitutet för molekylär patologi , Max Planck-institutet för immunbiologi och epigenetik
Hemsida	www .ie-freiburg .mpg .de /jenuwein

Thomas Jenuwein (född 1956) är en tysk forskare som arbetar inom områdena epigenetik , kromatinbiologi , genreglering och genomfunktion .

Biografi

Thomas Jenuwein fick sin Ph.D. i molekylärbiologi 1987 från EMBL , arbetade med fos- onkogener i laboratoriet av Rolf Müller och University of Heidelberg och utförde postdoktorala studier (1987-1993) på immunglobulin-tungkedjeförstärkaren (IgH) med Rudolf Grosschedl vid University of California San Francisco (UCSF) . Som oberoende gruppledare (1993-2002) och sedan som senior vetenskapsman (2002-2008) vid Research Institute of Molecular Pathology (IMP) i Wien fokuserade han sin forskning på kromatinreglering . Genom detta arbete upptäckte han och hans team det första histonlysinmetyltransferaset (KMT) som publicerades 2000. Han är för närvarande direktör vid Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics i Freiburg, Tyskland där han leder avdelningen för epigenetik. Från 2004 till 2009 samordnade han det EU-finansierade nätverket för spetskompetens "The Epigenome", som kopplade samman mer än 80 laboratorier i Europa. Jenuwein är också medredaktör för den första läroboken om "Epigenetics" som publicerades av Cold Spring Harbor Laboratory Press 2007 och 2015. Han är en ambassadör för spridning av vetenskap och är aktivt engagerad i offentliga föreläsningar och radio- och TV-dokumentation för informera lekmannapubliken om "Epigenetik".

Karriär och forskning

Kromatin är den fysiologiska mallen för vår genetiska information , DNA-dubbelhelixen . De grundläggande subenheterna av kromatin , histonproteinerna , fungerar i packningen av DNA-dubbelhelixen och i att kontrollera genuttryck genom en mängd olika histonmodifieringar . När Jenuwein började sitt kromatinarbete i slutet av 1993 var inga enzymer för histonmodifieringar kända. Han och hans team klonade och karakteriserade däggdjursortologer av dominanta Drosophila PEV-modifierande faktorer som innehöll den evolutionärt konserverade SET-domänen , ursprungligen identifierad av Gunter Reuters laboratorium. SET -domänen finns i Su(var)3–9, Enhancer of zeste och Trithorax -proteiner, som alla hade varit inblandade i epigenetisk reglering utan bevis på enzymatisk aktivitet. Överuttryck av human SUV39H1 modulerade fördelningen av histon H3- fosforylering under cellcykeln på ett SET- domänberoende sätt. Denna insikt, tillsammans med förfinad bioinformatisk förhör som avslöjar ett avlägset förhållande mellan SET-domänen och växtmetyltransferaser, föreslog det kritiska experimentet: att testa rekombinant SUV39H1 för KMT-aktivitet på histonsubstrat . Detta experiment avslöjade robust katalytisk aktivitet av SET-domänen av rekombinant SUV39H1 för att metylera histon H3 in vitro och visade sig vara selektiv för histon H3 lysin 9-positionen ( H3K9me3 ). Denna nyskapande upptäckt identifierade det första histonlysinmetyltransferaset för eukaryot kromatin . En viktig uppföljningsupptäckt var att visa att SUV39H1-medierad H3K9-metylering genererar ett bindningsställe för kromodomänen av heterokromatinprotein 1 (HP1). Tillsammans etablerade dessa landmärkefynd en biokemisk väg för definitionen av heterokromatin och karakteriserade Suv39h-beroende H3K9me3 som en central epigenetisk modifiering för undertryckande av transkriptionsaktivitet. In vivo-funktionen hos Suv39h KMT demonstrerades genom analys av Suv39h dubbelnullmöss, som uppvisar kromosomsegregationsdefekter och utvecklar leukemi . Tillsammans med Boehringer Ingelheim identifierade han den första småmolekylära hämmaren för KMT-enzymer via screening av ett kemiskt bibliotek. Under de följande åren tog Jenuwein sedan upp funktionen av heterochromatin mot transkriptionell reglering och genomisk organisation , med särskilt fokus på analysen av det icke-kodande genomet. En initial karta över musepigenomet över upprepade sekvenser och gav ett viktigt ramverk långt före de djupsekvenseringsframstegen i profileringen av epigenom . Genomomfattande kartor för Suv39h-beroende H3K9me3 -märken och Hiseq RNA-sekvensering avslöjade en ny roll för Suv39h KMT i tystnaden av upprepade element (t.ex. LINE och ERV retrotransposoner ) i embryonala stamceller från mus . Demonstrationen av att de pericentriska stora satellitupprepningarna har inbäddade transkriptionsfaktor (TF)-bindningsställen som är relevanta för TF-medierad rekrytering av Suv39h-enzymer har gett en allmän målinriktningsmekanism för bildandet av heterokromatin . Det senaste arbetet har identifierat att upprepade RNA-transkript från de stora satellitupprepningarna till stor del förblir kromatinassocierade och bildar en RNA- nukleosomställning som stöds av RNA:DNA-hybrider.

Betydelse och inverkan

Effekten av upptäckten av den första KMT och dess associerade funktioner har varit så bred att den stimulerade nya forskningslinjer som spänner över nästan alla aspekter av kromatinbiologi och epigenetisk kontroll för både grundläggande och tillämpade frågor. Definitionen av heterochromatin av SUV39H1-H3K9me3-HP1-systemet har visat sig vara giltig för nästan alla modellorganismer. Det möjliggjorde funktionell dissektion mellan histon- och DNA-metylering och integrerade RNAi-tystnadsvägen med H3K9-metylering. Histonlysinmetylering har öppnat molekylära insikter för organisationen av den inaktiva X-kromosomen , telomererna och rDNA-klustret och är en avgörande mekanism för Polycomb- och Trithorax -medierad genreglering. Histonlysinmetyleringsmärken definierade också bivalent kromatin i embryonala stamceller och är instruktiva kromatinmodifieringar som används för epigenomisk profilering i normala kontra sjuka celler. De var också en avgörande förutsättning för de senare upptäckterna av histondemetylaser ( KDM). Med alla dessa mekanistiska insikter har nya tillvägagångssätt inom cancerbiologi, komplexa mänskliga störningar, cellåldring och omprogrammering blivit möjliga. Eftersom histonlysinmetyleringsmärken (liksom de andra histonmodifieringarna ) är reversibla, representerar deras enzymsystem idealiska mål för nya läkemedelsupptäcktsprogram som har mycket avancerad epigenetisk terapi . Svaret av kromatin på miljösignaler och dess eventuella epigenetiska arv via könslinjen regleras med största sannolikhet också, åtminstone delvis, av histonlysinmetylering .

Heder och utmärkelser

Jenuwein är medlem i flera lärda sällskap, såsom European Molecular Biology Organization , Academia Europaea , Österrikiska vetenskapsakademin och American Academy of Arts and Sciences . Han tilldelades en hedersprofessur vid universitetet i Wien (2003) och en adjungerande professur med utnämning vid den medicinska fakulteten vid universitetet i Freiburg (2010). 2005 erhöll han Sir Hans Krebs-medaljen från FEBS Society och 2007 Erwin Schrödinger-priset från den österrikiska vetenskapsakademin .

• 1990–1993 Specialstipendiat i Leukemia Society of America
• 2002 Invald medlem i EMBO
• 2002–2007 Medlem Faculty of 1000 (Kärnkraftsstruktur och funktion)
• 2003 Hedersprofessor i epigenetik vid Wiens universitet
• 2005 Sir Hans Krebs medalj från FEBS Society
• 2007 Erwin Schrödinger-priset , Österrikiska vetenskapsakademin
• 2010 Adjungerande professur, medicinsk fakultet, universitetet i Freiburg
• 2013 Medlem av Academia Europaea
• 2017 Vald till motsvarande medlem av Österrikiska vetenskapsakademin
• 2019 Internationell medlem av American Academy of Arts and Sciences

externa länkar

• Laboratoriet Thomas Jenuwein vid Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics
• Max Planck Society