Kromosomsegregation
Kromosomsegregering är den process i eukaryoter genom vilken två systerkromatider bildas som en konsekvens av DNA-replikation , eller parade homologa kromosomer , separerar från varandra och migrerar till motsatta poler av kärnan . Denna segregationsprocess sker under både mitos och meios . Kromosomsegregering förekommer också i prokaryoter . Men i motsats till eukaryot kromosomsegregering är replikation och segregation inte tidsmässigt separerade. Istället sker segregering progressivt efter replikering.
Mitotisk kromatidsegregation
Under mitos sker kromosomsegregation rutinmässigt som ett steg i celldelning (se mitosdiagram). Som anges i mitosdiagrammet föregås mitos av en omgång DNA-replikation, så att varje kromosom bildar två kopior som kallas kromatider . Dessa kromatider separeras till motsatta poler, en process som underlättas av ett proteinkomplex som kallas kohesin . Vid korrekt segregering hamnar en komplett uppsättning kromatider i var och en av två kärnor, och när celldelningen är klar kallas varje DNA-kopia som tidigare kallats en kromatid nu en kromosom.
Meiotisk kromosom och kromatidsegregation
Kromosomsegregering sker i två separata stadier under meios som kallas anafas I och anafas II (se meiosdiagram). I en diploid cell finns det två uppsättningar homologa kromosomer av olika ursprung (t.ex. en paternal och en maternell uppsättning). Under fasen av meios märkt "interfas s" i meiosdiagrammet finns det en omgång av DNA-replikation, så att var och en av de kromosomer som ursprungligen fanns nu består av två kopior som kallas kromatider . Dessa kromosomer (parade kromatider) parar sig sedan med den homologa kromosomen (även parade kromatider) som finns i samma kärna (se profas I i meiosdiagrammet). Processen för anpassning av parade homologa kromosomer kallas synapsis (se Synapsis ). Under synaps sker vanligtvis genetisk rekombination. En del av rekombinationshändelserna inträffar genom korsning (som involverar fysiskt utbyte mellan två kromatider), men de flesta rekombinationshändelser involverar informationsutbyte men inte fysiskt utbyte mellan två kromatider (se Syntesberoende strängglödgning (SDSA) ) . Efter rekombination sker kromosomsegregering, vilket indikeras av stadierna metafas I och anafas I i meiosdiagrammet.
Olika par av kromosomer segregerar oberoende av varandra, en process som kallas "oberoende sortiment av icke-homologa kromosomer" . Denna process resulterar i att varje gamet vanligtvis innehåller en blandning av kromosomer från båda ursprungliga föräldrarna.
Felaktig kromosomsegregation (se icke-disjunktion, disomi ) kan resultera i att aneuploida könsceller har antingen för få eller för många kromosomer.
Det andra steget där segregation sker under meios är profas II (se meiosdiagram). Under detta skede sker segregering genom en process som liknar den under mitos, förutom att i detta fall inte föregås profas II av en omgång av DNA-replikation. Således separeras de två kromatiderna som består av varje kromosom i olika kärnor , så att varje kärna får en enda uppsättning kromatider (nu kallade kromosomer) och varje kärna blir inkluderad i en haploid gamet (se steg efter profas II i meiosdiagrammet). Denna segregationsprocess underlättas också av sammanhållning . Misslyckande med korrekt segregation under profas II kan också leda till aneuploida könsceller. Aneuploida könsceller kan genomgå befruktning för att bilda aneuploida zygoter och därmed få allvarliga negativa konsekvenser för avkomman.
Crossovers underlättar segregation, men är inte nödvändiga
Meiotisk kromosomal överkorsning (CO)-rekombination underlättar korrekt segregering av homologa kromosomer . Detta beror på att, i slutet av meiotisk profas I , ger CO-rekombination en fysisk länk som håller ihop homologa kromosompar. Dessa kopplingar etableras av chiasmata , som är de cytologiska manifestationerna av CO-rekombination. Tillsammans med kohesionskoppling mellan systerkromatider kan CO-rekombination hjälpa till att säkerställa en ordnad segregering av de parade homologa kromosomerna till motsatta poler. Till stöd för detta fann en studie av aneuploidi i enstaka spermier genom sekvensering av hela genomet att mänskliga spermieceller med aneuploida autosomer i genomsnitt uppvisar betydligt färre korsningar än normala celler. Efter att den första kromosomsegregeringen i meios I är fullständig, sker ytterligare kromosomsegregation under den andra ekvationsdelningen av meios II . Både korrekt initial segregation av kromosomer i profas I och nästa kromosomsegregation under ekvationsdelning i meios II krävs för att generera gameter med korrekt antal kromosomer.
CO-rekombinanter produceras genom en process som involverar bildning och upplösning av Holliday- övergångsintermediärer. Såsom indikeras i figuren med titeln "En aktuell modell för meiotisk rekombination", kan bildandet av meiotiska korsningar initieras av ett dubbelsträngsbrott (DSB). Införandet av DSB i DNA använder ofta det topoisomeraslika proteinet SPO11. CO-rekombination kan också initieras av externa källor till DNA-skada såsom röntgenbestrålning, eller interna källor.
Det finns bevis för att CO-rekombination underlättar meiotisk kromosomsegregering. Andra studier indikerar emellertid att chiasma , även om det stöder, inte är väsentligt för meiotisk kromosomsegregation. Den spirande jästen Saccharomyces cerevisiae är en modellorganism som används för att studera meiotisk rekombination. Mutanter av S. cerevisiae som var defekta i CO-rekombination vid nivån av Holliday-övergångsupplösning visade sig effektivt genomgå korrekt kromosomsegregation. Vägen som producerar majoriteten av CO i S. cerevisiae , och möjligen i däggdjur, involverar ett komplex av proteiner inklusive MLH1 - MLH3 heterodimeren (kallad MutL gamma). MLH1-MLH3 binder företrädesvis till Holliday-korsningar. Det är ett endonukleas som gör enkelsträngsbrott i dubbelsträngat dubbelsträngat DNA och främjar bildningen av CO-rekombinanter. Dubbla mutanter borttagna för både MLH3 (huvudväg) och MMS4 (vilket är nödvändigt för en mindre Holliday-övergångsupplösningsväg) visade dramatiskt minskad överkorsning jämfört med vildtyp (6- till 17-faldig minskning); sporernas viabilitet var dock rimligt hög (62%) och kromosomal disjunktion verkade mestadels fungerande.
MSH4- och MSH5 -proteinerna bildar en hetero-oligomer struktur ( heterodimer ) i S. cerevisiae och människor. Hos S. cerevisiae verkar MSH4 och MSH5 specifikt för att underlätta korsningar mellan homologa kromosomer under meios. MSH4/MSH5-komplexet binder och stabiliserar dubbla Holliday-övergångar och främjar deras upplösning till crossover-produkter. En MSH4 hypomorf (delvis funktionell) mutant av S. cerevisiae visade en 30% genomomfattande minskning av korsningsantal och ett stort antal meioser med icke-utbyteskromosomer. Icke desto mindre gav denna mutant upphov till sporviabilitetsmönster som tyder på att segregering av icke-utbyteskromosomer skedde effektivt. Sålunda verkar det som om CO-rekombination underlättar korrekt kromosomsegregation under meios i S. cerevisiae , men det är inte nödvändigt.
Klyvningsjästen Schizosaccharomyces pombe har förmågan att segregera homologa kromosomer i frånvaro av meiotisk rekombination (achiasmatsegregation). Denna förmåga beror på mikrotubulusmotorn dynein som reglerar rörelsen av kromosomer till den meiotiska spindelns poler .