Epigenetisk terapi
Epigenetisk terapi är användningen av läkemedel eller andra epigenompåverkande tekniker för att behandla medicinska tillstånd. Många sjukdomar , inklusive cancer , hjärtsjukdomar , diabetes och psykiska sjukdomar påverkas av epigenetiska mekanismer. Epigenetisk terapi erbjuder ett potentiellt sätt att påverka dessa vägar direkt.
Bakgrund
Epigenetik avser studiet av förändringar i genuttryck som inte är resultatet av förändringar i DNA-sekvensen. Förändrade genuttrycksmönster kan vara resultatet av kemiska modifieringar i DNA och kromatin, till förändringar i flera regleringsmekanismer. Epigenetiska markeringar kan ärvas i vissa fall och kan förändras som svar på miljöstimuli under loppet av en organisms liv.
Många sjukdomar är kända för att ha en genetisk komponent, men de epigenetiska mekanismerna bakom många tillstånd upptäcks fortfarande. Ett betydande antal sjukdomar är kända för att förändra uttrycket av gener i kroppen, och epigenetisk involvering är en rimlig hypotes för hur de gör detta. Dessa förändringar kan vara orsaken till symtom på sjukdomen. Flera sjukdomar, särskilt cancer, har misstänkts för att selektivt slå på eller av gener, vilket resulterar i en förmåga för tumörvävnaderna att undkomma värdens immunreaktion.
Kända epigenetiska mekanismer delas vanligtvis in i tre kategorier. Den första är DNA-metylering, där en cytosinrest som följs av en guaninrest (CpG) metyleras. I allmänhet drar DNA-metylering till sig proteiner som viker den delen av kromatinet och undertrycker de relaterade generna. Den andra kategorin är histonmodifieringar. Histoner är proteiner som är involverade i veckningen och komprimeringen av kromatinet. Det finns flera olika typer av histoner, och de kan modifieras kemiskt på ett antal sätt. Acetylering av histonsvansar leder vanligtvis till svagare interaktioner mellan histonerna och DNA:t, vilket är associerat med genuttryck. Histoner kan modifieras i många positioner, med många olika typer av kemiska modifieringar, men de exakta detaljerna i histonkoden är för närvarande okända. Den sista kategorin av epigenetisk mekanism är regulatoriskt RNA. MikroRNA är små, icke-kodande sekvenser som är involverade i genuttryck. Tusentals miRNA är kända, och omfattningen av deras inblandning i epigenetisk reglering är ett område av pågående forskning. Epigenetiska terapier är reversibla, till skillnad från genterapi . Detta innebär att de är drogbara för riktade terapier.
Potentiella tillämpningar av terapier som har epigenetiska mekanismer
Diabetisk retinopati
Diabetes är en sjukdom där en drabbad individ inte kan omvandla mat till energi. När det lämnas obehandlat kan tillståndet leda till andra, mer allvarliga komplikationer. Ett vanligt tecken på diabetes är nedbrytning av blodkärl i olika vävnader i hela kroppen. Retinopati hänvisar till skador från denna process i näthinnan, den del av ögat som känner av ljus. Diabetisk retinopati är känd för att vara associerad med ett antal epigenetiska markörer, inklusive metylering av Sod2- och MMP-9-generna, en ökning av transkriptionen av LSD1, ett H3K4- och H3K9-demetylas och olika DNA-metyltransferaser (DNMT) och ökad närvaro av miRNA för transkriptionsfaktorer och VEGF .
Man tror att mycket av den retinala vaskulära degenerationen som är karakteristisk för diabetisk retinopati beror på försämrad mitokondriell aktivitet i näthinnan. Sod 2 kodar för ett superoxidbestridande enzym, som avlägsnar fria radikaler och förhindrar oxidativ skada på celler. LSD1 kan spela en viktig roll vid diabetisk retinopati genom nedreglering av Sod2 i retinal vaskulär vävnad, vilket leder till oxidativ skada i dessa celler. MMP-9 tros vara inblandad i cellulär apoptos och är på liknande sätt nedreglerad, vilket kan bidra till att sprida effekterna av diabetisk retinopati.
Flera vägar till epigenetisk behandling av diabetisk retinopati har studerats. Ett tillvägagångssätt är att hämma metyleringen av Sod2 och MMP-9. DNMT-hämmarna 5-azacytidin och 5-aza-20-deoxycytidin har båda godkänts av FDA för behandling av andra tillstånd, och studier har undersökt effekterna av dessa föreningar på diabetisk retinopati, där de verkar hämma dessa metyleringsmönster med viss framgång med att minska symtomen. DNA-metyleringshämmaren Zebularine har också studerats, även om resultaten för närvarande är osäkra. Ett andra tillvägagångssätt är att försöka minska de miRNA som observerats vid förhöjda nivåer hos retinopatiska patienter, även om den exakta rollen för dessa miRNA fortfarande är oklart. Histonacetyltransferas (HAT)-hämmarna Epigallocatechin-3-gallate , Vorinostat och Romidepsin har också varit föremål för experiment för detta ändamål, med viss begränsad framgång. Möjligheten att använda små störande RNA, eller siRNA, för att rikta de miRNA som nämns ovan har diskuterats, men det finns för närvarande inga kända metoder för att göra det. Denna metod hindras något av svårigheten att leverera siRNA till de drabbade vävnaderna.
Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) har många variationer och faktorer som påverkar hur det påverkar kroppen. DNA-metylering är en process genom vilken metylgrupper fäster till DNA-strukturen vilket gör att genen inte uttrycks. Detta tros vara en epigenetisk orsak till T2DM genom att få kroppen att utveckla insulinresistens och hämma produktionen av betaceller i bukspottkörteln. På grund av de undertryckta generna reglerar kroppen inte blodsockertransporten till cellerna, vilket orsakar en hög koncentration av glukos i blodomloppet.
En annan variant av T2DM är mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) som orsakar brist på antioxidanter i blodet. Detta leder till oxidationsstress av celler som leder till frisättning av fria radikaler som hämmar blodsockerreglering och hyperglykemiska tillstånd. Detta leder till ihållande vaskulära komplikationer som kan hämma blodflödet till armar och ben och ögon. Denna ihållande hyperglykemiska miljö leder till DNA-metylering också eftersom kemin inom kromatin i kärnan påverkas.
Nuvarande medicin som används av T2DM-drabbade inkluderar Metforminhydroklorid som stimulerar produktionen i bukspottkörteln och främjar insulinkänsligheten. Ett antal prekliniska studier har föreslagit att tillsats av en behandling till metformin som skulle hämma acetylering och metylering av DNA- och histonkomplex. DNA-metylering sker i hela det mänskliga genomet och tros vara en naturlig metod för att undertrycka gener under utveckling. Behandlingar riktade mot specifika gener med metylerings- och acetyleringshämmare studeras och diskuteras.
Med exponeringsterapi för rädsla, ångest och trauma
Traumatiska upplevelser kan leda till ett antal psykiska problem inklusive posttraumatiskt stressyndrom . Man trodde tidigare att PTSD kunde behandlas med framsteg inom kognitiva beteendeterapimetoder som exponeringsterapi . I exponeringsterapi utsätts patienter för stimuli som framkallar rädsla och oro. I teorin kan upprepad exponering leda till ett minskat samband mellan stimuli och ångest. Även om exponeringsterapi hjälper många patienter, finns det många patienter som inte upplever förbättring av sina symtom medan andra kan uppleva fler symtom.
De biokemiska mekanismerna som ligger bakom dessa system är inte helt klarlagda. Men hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och N-metyl-D-aspartatreceptorer (NMDA) har identifierats som avgörande i exponeringsbehandlingsprocessen. Framgångsrik exponeringsterapi är associerad med ökad acetylering av dessa två gener, vilket leder till transkriptionell aktivering av dessa gener, vilket verkar öka neurala plasticitet. Av dessa skäl har ökandet av acetyleringen av dessa två gener varit ett stort område i den senaste forskningen om behandling av ångestsyndrom .
Exponeringsterapins effektivitet hos gnagare ökar genom administrering av Vorinostat, Entinostat, TSA, natriumbutyrat och VPA, alla kända histon-deacetylashämmare. Flera studier under de senaste två åren har visat att Vorinostat och Entinostat ökar den kliniska effektiviteten av exponeringsterapi också hos människor, och försök på människor med de framgångsrika läkemedlen på gnagare planeras. Förutom forskning om effektiviteten av HDAC-hämmare, har vissa forskare föreslagit att histonacetyltransferasaktivatorer kan ha en liknande effekt, även om inte tillräckligt med forskning har slutförts för att dra några slutsatser. Inget av dessa läkemedel kommer dock sannolikt att kunna ersätta exponeringsterapi eller andra kognitiva beteendeterapimetoder. Gnagarstudier har visat att administrering av HDAC-hämmare utan framgångsrik exponeringsterapi faktiskt förvärrar ångeststörningar avsevärt, även om mekanismen för denna trend är okänd. Den mest troliga förklaringen är att exponeringsterapi fungerar genom en inlärningsprocess och kan förstärkas genom processer som ökar neurala plasticitet och inlärning. Men om en person utsätts för en stimulans som orsakar ångest på ett sådant sätt att deras rädsla inte minskar, kan föreningar som ökar inlärningen också öka återkonsolidering, vilket i slutändan stärker minnet.
Hjärtdysfunktion
Ett antal hjärtdysfunktioner har kopplats till cytosinmetyleringsmönster. DNMT-bristade möss visar uppreglering av inflammatoriska mediatorer, vilket orsakar ökad åderförkalkning och inflammation. Aterosklerotisk vävnad har ökad metylering i promotorregionen för östrogengenen, även om någon koppling mellan de två är okänd. Hypermetylering av HSD11B2 -genen, som katalyserar omvandlingar mellan kortison och kortisol, och därför är inflytelserik i stressresponsen hos däggdjur, har korrelerats med hypertoni. Minskad LINE-1- metylering är en stark prediktiv indikator på ischemisk hjärtsjukdom och stroke, även om mekanismen är okänd. Olika försämringar i lipidmetabolism, vilket leder till igensättning av artärer, har associerats med hypermetylering av GNASAS , IL-10 , MEG3 , ABCA1 och hypometylering av INSIGF och IGF2 . Dessutom har uppreglering av ett antal miRNA visat sig vara associerat med akut hjärtinfarkt, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. Starka forskningsinsatser på detta område är mycket nyligen, med alla ovannämnda upptäckter som har gjorts sedan 2009. Mekanismer är helt spekulativa vid denna tidpunkt, och ett område för framtida forskning.
Epigenetiska behandlingsmetoder för hjärtdysfunktion är fortfarande mycket spekulativa. SiRNA-terapi som är inriktad på miRNA som nämns ovan undersöks. Det primära forskningsområdet inom detta område är att använda epigenetiska metoder för att öka regenereringen av hjärtvävnad som skadats av olika sjukdomar.
Cancer
Epigenetikens roll i cancer har varit föremål för intensiva studier. För epigenetisk terapi är de två nyckelfynden från denna forskning att cancer ofta använder epigenetiska mekanismer för att inaktivera cellulära antitumörsystem och att de flesta cancerformer hos människa epigenetiskt aktiverar onkogener, såsom MYC proto-onkogen, någon gång i sin utveckling . För mer information om de exakta epigenetiska förändringarna som äger rum i cancervävnader, se sidan om cancerepigenetik .
DNMT-hämmarna 5-azacytidin och 5-aza-20-deoxycytidin som nämns ovan har båda godkänts av FDA för behandling av olika former av cancer. Dessa läkemedel har visat sig återaktivera de cellulära antitumörsystem som förträngs av cancern, vilket gör det möjligt för kroppen att försvaga tumören. Zebularine, en aktivator av ett demetyleringsenzym, har också använts med viss framgång. På grund av deras breda effekter i hela organismen har alla dessa läkemedel stora biverkningar, men överlevnadsgraden ökar avsevärt när de används för behandling.
Dietära polyfenoler, som de som finns i grönt te och rött vin, är kopplade till antitumöraktivitet och är kända för att epigenetiskt påverka många system i människokroppen. En epigenetisk mekanism för polyfenol-anti-cancereffekter verkar trolig, även om ingen specifik information är känd utöver den grundläggande upptäckten att globala DNA-metyleringshastigheter minskar som svar på ökad konsumtion av polyfenolföreningar.
Ny studie har visat en roll av BET-hämmare vid kolorektal cancer. Det har indikerats att en kombination av signalvägshämmare och bromodomaindomänhämmare (dvs i-BET 151) skulle kunna ha synergistisk inverkan på olika genomiska och epigenomiska subtyper av kolorektal cancer.
Schizofreni
Forskningsresultat har visat att schizofreni är kopplat till många epigenetiska förändringar, inklusive DNA-metylering och histonmodifieringar. Till exempel begränsas den terapeutiska effekten av schizofrena läkemedel såsom antipsykotika av epigenetiska förändringar och framtida studier undersöker de relaterade biokemiska mekanismerna för att förbättra effektiviteten av sådana terapier. Även om epigenetisk terapi inte skulle tillåta att helt vända sjukdomen, kan den förbättra livskvaliteten avsevärt.