Testikelimmunologi

Testikelimmunologi är studiet av immunsystemet i testiklarna . Den inkluderar en undersökning av effekterna av infektion , inflammation och immunfaktorer på testiklarnas funktion. Två unika egenskaper hos testikulär immunologi är uppenbara: (1) testikeln beskrivs som ett immunologiskt privilegierat ställe , där undertryckande av immunsvar sker; och, (2) vissa faktorer som normalt leder till inflammation finns på höga nivåer i testiklarna, där de reglerar utvecklingen av spermier istället för att främja inflammation.

Historia om testikelimmunologi

• 460-377 f.Kr. Hippokrates beskrev testikelinflammation i samband med påssjuka
• 1785 Hunter och Michaelis utförde transplantationsexperiment på tamkycklingar
• 1849 Berthold transplanterade testiklar mellan tuppar och visade bibehållande av manliga könsegenskaper endast hos fåglar med framgångsrikt ympade testiklar
• 1899-1900 Spermier erkändes som immunogena (kommer att orsaka en autoimmun reaktion om de transplanteras från testiklarna till ett annat område av kroppen) av Landsteiner (1899) och Metchinikoff, (1900)
• 1913-1914 Mänskliga testikeltransplantationer utförda av Lespinasse (1913) och Lydson (1914) som gjorde ett transplantat på sig själv!
• 1954 Upptäckten att spermiers autoantikroppar bidrar till infertilitet,
• 1977 Billingham insåg att testikeln är platsen för immunförsvar

Immunceller som finns i testiklarna

Immunceller i den mänskliga testikeln är inte lika väl karakteriserade som de från gnagare, på grund av sällsyntheten hos normala mänskliga testiklar tillgängliga för experiment. De flesta experiment har studerat råtttestis på grund av dess bekvämlighet: den är av relativt stor storlek och är lätt att extrahera från försöksdjur.

Makrofager

Makrofager är direkt involverade i kampen mot invaderande mikroorganismer samt är antigenpresenterande celler som aktiverar lymfocyter . Tidiga studier visade närvaron av makrofager i råtttestis Testikelmakrofager är den största populationen av immunceller i gnagartestiklarna. Makrofager har också hittats i testiklarna på människor, marsvin, hamstrar, galtar, hästar och tjurar. De kommer från blodmonocyter som flyttar in i testiklarna och mognar sedan till makrofager. Hos råtta har testikelmakrofager beskrivits som antingen "bosatta" eller "nyanlända" från blodförsörjningen. Det är troligt att större delen av den vuxna populationen av testikelmakrofager hos vuxna råttor är ett resultat av mycket snabb spridning av tidiga prekursorer som kom in i testiklarna under postnatal mognad

Testikelmakrofager kan svara på infektiösa stimuli och aktiveras (genomgå förändringar som möjliggör dödandet av den invaderande mikroorganismen), men gör det i mindre utsträckning än andra typer av makrofager. Ett exempel är produktion av de inflammatoriska cytokinerna TNFa och IL-1 β av aktiverade testikelmakrofager från råtta: dessa makrofager producerar signifikant mindre TNFa och IL-1β än aktiverade peritoneala råttmakrofager. Förutom att svara på infektiösa stimuli, är testikelmakrofager också involverade i att upprätthålla normal testikelfunktion. De har visat sig utsöndra 25-hydroxikolesterol, en sterol som kan omvandlas till testosteron av Leydig-celler. Deras närvaro är nödvändig för den normala utvecklingen och funktionen av Leydig-cellerna , som är de testosteronproducerande cellerna i testiklarna.

B-lymfocyter

B-lymfocyter deltar i det adaptiva immunsvaret och producerar antikroppar. Dessa celler finns normalt inte i testiklarna, inte ens under inflammatoriska tillstånd. Bristen på B-lymfocyter i testiklarna är betydande, eftersom dessa är immunsystemets antikroppsproducerande celler. Eftersom anti-spermieantikroppar kan orsaka infertilitet är det viktigt att antikroppsproducerande B-lymfocyter hålls åtskilda från testiklarna.

T-lymfocyter

T-lymfocyter (T-celler) är vita blodkroppar som deltar i cellmedierad immunitet. De finns ofta i vävnader där de kan aktiveras av antigenpresenterande celler vid infektion. De finns i testiklar från råtta och människor, där de utgör cirka 10 till 20 % av de närvarande immuncellerna, såväl som mus- och baggetestis. Både cytotoxiska T-celler och T-hjälparceller finns i testiklarna på råttor. Naturliga mördarceller finns också i testiklarna hos råttor och människor och naturliga mördar-T-celler har hittats i råttor och möss.

Mast celler

Mastceller är regulatorer av immunsvar, särskilt de mot parasiter . De är också involverade i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar och allergier . Mastceller har hittats i relativt lågt antal i testiklarna hos människor, råttor, möss, hundar, katter, tjurar, galtar och rådjur. I däggdjurstestiklarna reglerar mastceller testosteronproduktionen. Det finns två bevis för att begränsning av mastcellsaktivering i testiklarna kan vara fördelaktigt under behandling av inflammatoriska tillstånd; (1) I experimentella modeller av testikelinflammation var mastceller närvarande i 10 gånger större antal och visade tecken på aktivering, och (2) Behandling med läkemedel som stabiliserar mastcellsaktivering har visat sig vara fördelaktigt vid behandling av vissa typer av manlig infertilitet.

Eosinofiler

Eosinofiler bekämpar direkt parasitinfektioner och är involverade i allergiska reaktioner. De har hittats i relativt låga antal hos råtta, mus, hund, katt, tjur och rådjur. Nästan ingenting är känt om deras betydelse eller funktion i testiklarna.

Dendritiska celler

Dendritiska celler initierar adaptiva immunsvar . Relativt små mängder dendritiska celler har hittats i testiklarna hos människor, råttor och möss. Dendritiska cellers funktionella roll i testiklarna är inte väl förstått, även om de har visat sig vara involverade i autoimmun orkit under djurförsök. När autoimmun orkit induceras hos råttor, ökar dendritiska cellpopulationen i testiklarna kraftigt. Detta kommer sannolikt att bidra till testikelinflammation, med tanke på den väletablerade rollen av dendritiska celler i andra typer av autoimmun inflammation.

Neutrofiler

Neutrofiler är vita blodkroppar som finns i blodet men normalt inte i vävnader. De flyttar ut från blodet till vävnader och organ vid infektion eller skada. De bekämpar direkt invaderande patogener som bakterier. Neutrofiler finns inte i gnagartestiklarna under normala förhållanden men kan komma in från blodförsörjningen vid infektion eller inflammatorisk stimulans. Detta har påvisats hos råtta efter injektion med bakteriecellväggskomponenter för att producera en immunreaktion. Neutrofiler kommer också in i råtttestis efter behandling med hormoner som ökar blodkärlens permeabilitet. Hos människor har neutrofiler hittats i testiklarna när de förknippas med vissa tumörer. I råttexperiment testikeltorsion till neutrofil inträde i testikeln. Neutrofil aktivitet i testiklarna är ett inflammatoriskt svar som måste regleras hårt av kroppen, eftersom inflammationsinducerade skador på testiklarna kan leda till infertilitet. Det antas att rollen för den immunsuppressiva miljön i testiklarna är att skydda utvecklande spermier från inflammation.

Immunprivilegium i testiklarna

Spermier är immunogena - det vill säga de kommer att orsaka en autoimmun reaktion om de transplanteras från testiklarna till en annan del av kroppen. Detta har visats i experiment med råttor av Landsteiner (1899) och Metchinikoff (1900), möss och marsvin. Den troliga orsaken till detta är att spermier först mognar vid puberteten, efter att immuntolerans har etablerats, därför känner kroppen igen dem som främmande och sätter igång en immunreaktion mot dem. Därför måste mekanismer för deras skydd finnas i detta organ för att förhindra någon autoimmun reaktion. Blodtestisbarriären kommer sannolikt att bidra till spermiers överlevnad . Emellertid tror man inom området för testikelimmunologi att blod-testikelbarriären inte kan svara för all immunsuppression i testiklarna, på grund av (1) dess ofullständighet i en region som kallas rete testis och (2) närvaron av immunogena molekyler utanför blod-testisbarriären, på ytan av spermatogoni . En annan mekanism som sannolikt skyddar spermier är undertryckandet av immunsvar i testiklarna. Både undertryckandet av immunsvar och den ökade överlevnaden av transplantat i testiklarna har lett till att de har erkänts som en immunologiskt privilegierad plats . Andra immunologiskt privilegierade platser inkluderar ögat, hjärnan och livmodern.

De två huvuddragen av immunprivilegier i råtttestis är;

• en minskning av aktiveringen av testikelmakrofager genom infektioner såsom bakterier och
• en defekt i aktiveringen av T-celler när antigen presenteras för dem, vilket leder till frånvaron av ett adaptivt immunsvar mot spermier i testiklarna.

Det förutspås också att den höga nivån av inflammatoriska cytokiner i testiklarna bidrar till immunförsvaret.

Immunprivilegier hos gnagare och andra försöksdjur

Förekomsten av immunprivilegier i testiklarna hos gnagare är väl accepterat, på grund av många experiment som visar förlängd, och ibland obestämd, överlevnad av vävnad som transplanterats in i testiklarna, eller testikelvävnad transplanterad någon annanstans. Bevis inkluderar toleransen av testikeltransplantat hos möss och råttor, såväl som den ökade överlevnaden av transplantationer av pankreasinsulinproducerande celler hos råttor, när celler från testiklarna ( Sertoli-celler ) läggs till det transplanterade materialet. Fullständig spermatogenes , som bildar funktionell gris- eller getsperma, kan etableras genom ympning av testikelvävnad från gris eller get på ryggen av möss - dock behövde immunbristande möss användas.

Immunprivilegier hos människor

Förekomsten av immunförsvar i den mänskliga testikeln är kontroversiell och det finns otillräckliga bevis för att antingen bekräfta eller utesluta detta fenomen.

• Bevis för immunprivilegiet för immunförsvaret hos människa/primat:

Spermier är skyddade från autoimmuna attacker, som när de inträffar hos människor leder till infertilitet. Lokal skada på seminiferösa tubuli orsakad av finnålsbiopsier hos människor orsakar inte testikelinflammation ( orkit ). Dessutom tolererar mänskliga testikelceller tidig HIV- infektion med lite respons.

• Bevis mot immunprivilegier för immunförsvaret hos människor/primater:

I transplantationsexperiment misslyckas primatestiklar att stödja transplantat av apa sköldkörtelvävnad. Human testikelvävnad transplanterad in i musen framkallade ett immunsvar och avvisades, men detta immunsvar var inte lika omfattande som det mot andra typer av transplanterad vävnad.

Hur undertrycker testiklarna immunsvar?

Hur testikelmiljön undertrycker immunsvaret är endast delvis förstådd. Nyligen genomförda experiment har avslöjat ett antal biologiska processer som med största sannolikhet bidrar till immunförsvaret i testiklarna hos gnagare:

• 1. Experiment på råtta har visat att Sertoli-celler kan hjälpa till att skydda mot transplantatavstötning. Dessa celler isolerades från testiklarna och sattes sedan till transplantat av insulinproducerande celler i bukspottkörteln ( Langerhanska öar) , vilket resulterade i ökad transplantatöverlevnad. Molekyler som frigörs av Sertoli-cellerna förutsägs skydda transplantatet.
• 2. Det är troligt att testikelmiljön i sig hämmar aktiveringen av T-celler, för att skydda de utvecklande spermierna som är immunogena. Vätskan som finns i testiklarna är en potent hämmare av aktiveringen av T-celler under laboratorieförhållanden.
• 3. Minskningen av testikelns inflammatoriska respons beror sannolikt på relativt låga nivåer av inflammatoriska cytokiner som frisätts av aktiverade testikelmakrofager.

Eftersom skydd av utvecklande spermier är så viktigt för en arts överlevnad skulle det inte vara förvånande om mer än en mekanism användes.

Immunfaktorer reglerar normal testikelfunktion

Märkligt nog innehåller testiklarna faktorer som cytokiner , som vanligtvis bara produceras vid infektioner och vävnadsskador. Cytokinerna interleukin-1α ( IL-1 α), IL-6 och Activin A finns i testiklarna, ofta i höga nivåer. I andra vävnader skulle dessa cytokiner främja inflammation, men här kontrollerar de testiklarnas funktion. De reglerar utvecklingen av spermier genom att kontrollera deras celldelning och överlevnad.

Andra immunfaktorer som finns i testiklarna inkluderar enzymet inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), och dess produkt kväveoxid (NO), transformerande tillväxtfaktor beta (TGFβ), enzymet cyklooxygenas -2 (COX-2) och dess produkt prostaglandin E2 , och många andra. Ytterligare forskning krävs för att definiera de funktionella rollerna för dessa immunfaktorer i testiklarna.

Effekterna av infektioner och immunsvar på testiklarna

Påssjuka

Påssjuka är en virussjukdom som orsakar svullnad av spottkörtlar och testiklar. Påssjukeviruset lever i de övre luftvägarna och sprids genom direktkontakt med saliv. Före omfattande vaccinationsprogram var det en vanlig barnsjukdom. Påssjuka är i allmänhet inte allvarligt hos barn, men hos vuxna, där spermier har mognat i testiklarna, kan det orsaka allvarligare komplikationer, såsom infertilitet.

Sexuellt överförbara sjukdomar

Gonorré är en sexuellt överförbar sjukdom som orsakas av bakterien Niesseria gonorré som kan leda till testikelsmärta och svullnad. Gonorré infekterar också det kvinnliga reproduktionssystemet runt livmoderhalsen och livmodern, och kan växa i mun, svalg, ögon och anus. Det kan effektivt behandlas med antibiotika, men om det inte behandlas kan gonorré orsaka infertilitet hos män. Klamydia orsakas av den sexuellt överförbara bakterien Chlamydia trachomatis som infekterar könsorganen. Det drabbar oftare kvinnor, och om det inte behandlas kan det leda till bäckeninflammatorisk sjukdom och infertilitet. Allvarliga symtom hos män är sällsynta, men inkluderar svullna testiklar och en ovanlig flytning från penis. Det behandlas effektivt med antibiotika.

Antisperma antikroppar

Antisperma antikroppar (ASA) har betraktats som infertilitetsorsak hos cirka 10–30 % av infertila par. ASA-produktionen är riktad mot ytantigener på spermier, som kan störa spermiers rörlighet och transport genom det kvinnliga fortplantningsorganet, hämma kapacitation och akrosomreaktion , försämrad befruktning , påverkan på implantationsprocessen och försämrad tillväxt och utveckling av embryot . Riskfaktorer för bildandet av antispermaantikroppar hos män inkluderar nedbrytning av blod-testisbarriären, trauma och kirurgi, orkit, varicocele, infektioner , prostatit , testikelcancer , misslyckande med immunsuppression och oskyddat receptivt anal- eller oralsex med män.

Testikeltorsion

Testikelvridning är ett tillstånd av fysisk vridning av testikeln som resulterar i att blodtillförseln avbryts. Det leder till skador som, om de inte behandlas inom några timmar, leder till att testikelvävnaden dör och kräver borttagning av testiklarna för att förhindra kallbrand , och därför kan orsaka infertilitet.

Autoimmun orkit

Orkit är ett tillstånd av testikelsmärta som involverar svullnad, inflammation och eventuellt infektion. Orkit kan orsakas av en autoimmun reaktion (autoimmun orkit) som leder till en minskning av fertiliteten. Autoimmun orkit är sällsynt hos människor, jämfört med antikroppar mot spermier. För att studera orkit i testiklarna har autoimmun orkit inducerats i gnagartestiklarna. Sjukdomen börjar med uppkomsten av testikelantikroppar, sedan förflyttning av makrofager och lymfocyter från blodomloppet in i testiklarna, brytning av den fysiska interaktionen mellan de utvecklande spermierna och Sertoli-cellerna , inträde av neutrofiler eller eosinofiler och slutligen döden av den utvecklande spermien. , vilket leder till infertilitet.

Inflammationsmodeller hos gnagaren

Experiment på råttor har undersökt, i detalj, förloppet av testikelhändelser under en bakterieinfektion. På kort sikt (3 timmar) produceras och frisätts flera inflammatoriska faktorer av testikelmakrofager . Exempel är prostaglandin E2 , inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), TNFa och IL-1β, fastän i lägre nivåer än andra vävnader. Icke-immuna celler i testiklarna, såsom Sertoli-celler och Leydig-celler, kan också svara på bakterier. Under en bakteriell infektion minskar testosteronnivåerna och mängden testikulär interstitiell vätska . Neutrofiler kommer in i testiklarna cirka 12 timmar efter infektion. Viktigt är att det finns skador på de utvecklade spermierna, som börjar dö under svåra infektioner. Trots alla data om bakteriers effekter på normala testikelparametrar finns det få experimentella data om dess effekt på gnagares fertilitet.

Andra sjukdomar där testikelinflammation kan vara ett symptom

Testikelinflammation kan vara ett symptom på följande sjukdomar: Coxsackie A- virus, varicella (vattkoppor) humant immunbristvirus ( HIV ), denguefeber , Epstein Barr-virus -associerad infektiös mononukleos, syfilis , spetälska , tuberkulos .