TBX4
T-box-transkriptionsfaktor Tbx4 är en transkriptionsfaktor som tillhör T-box- genfamiljen som är involverad i regleringen av embryonala utvecklingsprocesser . Transkriptionsfaktorn kodas av TBX4-genen som finns på human kromosom 17 . Tbx4 är mest känt för sin roll i utvecklingen av bakbenen , men den spelar också en avgörande roll i bildandet av naveln . Tbx4 har visat sig uttryckas i allantois , bakben, lunga och proctodeum .
Fungera
Uttryck av Tbx4 aktiveras av en kombinerad "caudal" Hox-kod , som uttrycker en specificerad positionskod som inkluderar Pitx1- genuttryck. Det kodade proteinet spelar en viktig roll vid utveckling av extremiteter , speciellt under initiering av lemknoppar . Till exempel, hos kycklingar anger Tbx4 bakbensstatus. Aktiveringen av Tbx4 och andra T-box-proteiner av Hox-gener aktiverar signalkaskader som involverar Wnt-signalvägen och FGF-signaler i lem knoppar. I slutändan leder Tbx4 till utvecklingen av apikala ektodermala ås (AER) och zon för polariserande aktivitet (ZPA) signalcentra i den utvecklande lemknoppen, som specificerar orienteringstillväxten för den utvecklande lem. Tillsammans med Tbx5 spelar Tbx4 en roll för att mönstra mjuka vävnader (muskler och senor) i muskuloskeletala systemet .
Mutationer
Duplicering av 17q23.1–q23.2-regionen, som inkluderar TBX4-genen, har rapporterats resultera i medfödd klumpfot . TBX4-duplicering inom denna region har fastställts vara genen som leder till denna fenotyp .
Funktionsbortfall TBX4- mutationer leder till en autosomal-dominant störning som kallas små patellasyndrom, även känt som Scott-Taors syndrom , som kännetecknas av patella- aplasi och abnormiteter i bäcken och fötter. Förlusten av båda föräldrarnas kopior av TBX4, vilket resulterade i en fullständig knockout, rapporterades av Bruno Reversade och kollegor för att resultera i total förlust av bakbenen hos mänskliga foster. Detta dödliga syndrom är känt som posterior amelia med bäcken- och lunghypoplasisyndrom (PAPPAS).
Mutationer i TBX4 som orsakar litet patellasyndrom är också associerade med pulmonell arteriell hypertension ( PAH) som debuterar i barndomen. Borttagning av 17q23.2 (som inkluderar TBX4-genen) eller en punktmutation i TBX4-genen rapporteras hos 30 % av patienterna med PAH-debut i barndomen, medan TBX4-genmutationer är associerade med låg frekvens hos vuxna PAH-patienter (2 %).
Genom att använda riktad mutagenes av Tbx4 i musen observerades olika abnormiteter i utvecklingen av allantois. Choirioallantoic fusion misslyckas med att inträffa i embryon med den homozygota nollallelen vilket resulterade i död 10,5 dagar efter samlag, embryon med Tbx4-mutantgenen observerades ha allantois som var apoptotiska , hämmade och uppvisade onormal differentiering med endotelceller som följd av frånvaro av endotelceller. vaskulär ombyggnad .
Roll
Tbx4 är en transkriptionsfaktor och medlem av T-boxfamiljen, som har visat sig spela en viktig roll i fostrets utveckling . Tbx4 uttrycks i en mängd olika vävnader under organogenesen , inklusive bakben, proctodeum, mandibulär mesenkym , lungmesenkym, hjärtats förmak och kroppsväggen. Tbx4 uttrycks specifikt i den viscerala mesodermen i lungprimordiet och styr flera processer under utveckling av andningsvägarna , såsom initial endodermal knopputveckling, andningsendodermbildning och septation av andningsvägarna och matstrupen. Tillsammans med Tbx4 uttrycks Tbx5 också för att hjälpa till med utveckling av lemmar. Tbx4 uttrycks i bakbenet, medan Tbx5 uttrycks i frambenen, hjärtat och ryggsidan av näthinnan . Studier har visat att fibroblasttillväxtfaktor (FGF) spelar en nyckelroll vid initiering av extremiteter. I ett embryo under utveckling hjälper en gradient av retinsyra till de kombinatoriska mönstren för Hox-genuttryck längs kroppsaxeln, vilket gör att regioner av den paraxiella mesodermen avger en signal till den laterala mesodermen som orsakar uttrycket av Tbx4 och Tbx5. När dessa två molekyler uttrycks stimulerar utsöndringen av FGF-10 , vilket kommer att inducera ektodermen att producera FGF-8 . FGF-8 och FGF-10 främjar tillsammans utveckling av extremiteter. Mutationer eller teratogener som interfererar med Tbx4/Tbx5 eller FGF-8/FGF-10 har förmågan att orsaka att ett barn föds utan en eller flera lemmar. Ett vanligt syndrom som ses med en mutation av dessa gener är Tetra-Amelias syndrom som kännetecknas av frånvaron av alla fyra lemmar och anomalier som involverar kraniet och ansiktet; ögon; urogenitala systemet; hjärta; lungor och centrala nervsystemet. I en studie gjord av Naiche et al. de genererade en knockout-mus där den saknade uttrycket på Tbx4 denna mus resulterade i en fenotyp utan lembildning.