Apikal ektodermal ås

Apikal ektodermal ås
Limb bud diagram.jpg
Den apikala ektodermala åsen är ett område med förtjockat epitel vid den mest distala änden av lemknoppen. Zonen för polariserande aktivitet (ZPA) är den bakre delen av lemknoppen.
Detaljer
Identifierare
latin crista ectodermalis apicalis
TE ektodermal ås_by_E5.0.3.0.0.3.4 E5.0.3.0.0.3.4
Anatomisk terminologi

Den apikala ektodermala åsen ( AER ) är en struktur som bildas från de ektodermala cellerna vid den distala änden av varje lemknopp och fungerar som ett viktigt signalcentrum för att säkerställa korrekt utveckling av en lem. Efter att lemknoppen inducerar AER-bildning, fortsätter AER och lemmesenkymet - inklusive zonen för polariserande aktivitet (ZPA) - att kommunicera med varandra för att styra utvecklingen av extremiteterna .

Läget för lemknoppen, och därmed AER, specificeras av uttrycksgränserna för Hox-gener i den embryonala stammen. Vid dessa positioner tros induktionen av cellutväxt förmedlas av en positiv återkopplingsslinga av fibroblasttillväxtfaktorer (FGF) mellan den mellanliggande mesodermen , den laterala plattans mesoderm och ytektodermen . FGF8 i den mellanliggande mesodermen signalerar till den laterala mesodermen, vilket begränsar uttrycket av FGF10 genom mellanliggande Wnt -signaler. Sedan signalerar FGF10 i sidoplattans mesoderm till ytektodermen för att skapa AER, som uttrycker FGF8.

AER är känd för att uttrycka FGF2 , FGF4 , FGF8 och FGF9 , medan lemknoppmesenkymet uttrycker FGF2 och FGF10 . Embryomanipulationsexperiment har visat att några av dessa FGF enbart är tillräckliga för att efterlikna AER.

Strukturera

Morfologiskt framträder AER som en förtjockning av ektodermen vid den distala kanten av lemknoppen. Denna distinkta struktur löper längs den främre-posteriora axeln av lemknoppen och separerar därefter lemmens dorsalsida från dess ventrala sida.

I vingknoppen hos kycklingembryon blir AER anatomiskt urskiljbar i det sena utvecklingsstadiet 18HH (motsvarande 3 dagar gamla embryon), när knoppens distala ektodermala celler får en kolumnform som skiljer dem från den kubiska ektodermen. Vid stadium 20HH (motsvarande 3,5 dagar gamla embryon) uppträder AER som en remsa av pseudostratifierat epitel som bibehålls till 23-24HH (motsvarande 4-4,5 dagar gamla embryon). Efteråt minskar AER progressivt i höjd och går så småningom tillbaka.

Hos musembryon verkar den ventrala ektodermen i den framväxande frambenen vid E9.5 (embryonisk dag 9.5) redan tjockare i jämförelse med den dorsala ektodermen och den motsvarar den tidiga AER. Genom E10 är denna förtjockning mer märkbar eftersom epitelet nu består av två lager och blir begränsat till den ventral-distala marginalen av knoppen även om det inte kan detekteras i levande exemplar med ljusmikroskop eller genom svepelektronmikroskopi (SEM ) . Mellan E10.5-11 har en linjär och kompakt AER med polystratifierad epitelstruktur (3-4 lager) bildats och placerat sig vid knoppens distala dorso-ventrala gräns. Efter att ha nått sin maximala höjd planar AER i musens lemknoppar och blir så småningom omöjlig att skilja från den dorsala och ventrala ektodermen. Strukturen hos den mänskliga AER liknar mus AER.

Förutom vingar hos kycklingar och framben hos möss, tjänar bröstfenor hos zebrafiskar som en modell för att studera formationen av ryggradsdjurs lemmar. Trots fen- och lemutvecklingsprocesser delar många likheter, uppvisar de betydande skillnader, varav en är AER-underhållet. Medan hos fåglar och däggdjur lem AER kvarstår till slutet av siffror-mönsterstadiet och så småningom går tillbaka, förvandlas fen AER till en utökad struktur, kallad det apikala ektodermala vecket (AEF). Efter AER-AEF-övergången 36 timmar efter befruktning, är AEF lokaliserad distalt till de perifera blodkärlen i fenknoppen. AEF fungerar potentiellt som en hämmare för fenutväxt eftersom avlägsnande av AEF resulterar i bildandet av en ny AER och därefter en ny AEF. Dessutom leder upprepad AF-borttagning till överdriven förlängning av fenmesenkymet, potentiellt på grund av långvarig exponering av AER-signaler för fenmesenkymet. Nyligen består AER, som länge har ansetts bestå av endast ektodermala celler, i själva verket av både mesodermala och ektodermala celler i zebrafisk.

Associerade molekyler

Associerade molekyler inkluderar:

  • FGF10 : Initialt inducerar Tbx-proteiner utsöndring av FGF10 av celler i sidoplattans mesoderm. Senare begränsas FGF10-uttrycket till det utvecklande lemmesenkymet, där det stabiliseras av WNT8C eller WNT2B . FGF10-uttryck aktiverar utsöndring av WNT3A , som verkar på AER och inducerar FGF8-uttryck. Mesenkymet, genom FGF10-sekretion, är involverat i en positiv återkopplingsslinga med AER, genom FGF8-sekretion.
  • FGF8 : Utsöndras av de apikala ektodermala åscellerna. Verkar på mesenkymcellerna för att upprätthålla deras proliferativa tillstånd. Inducerar även de mesenkymala cellerna att utsöndra FGF10, som verkar genom WNT3A för att upprätthålla AER:s uttryck av FGF8.
  • WNT3A : Fungerar som en intermediär i den positiva återkopplingsslingan mellan AER och lemmesenkym. Aktiveras av FGF10-uttryck, aktiverar FGF8-uttryck.
  • Shh : Utsöndras av ZPA i lem knopps mesenkymet. Skapar koncentrationsgradient som dikterar bildandet av de fem distinkta siffrorna. Siffra 5 (pinkie) är resultatet av exponering för höga Shh-koncentrationer, medan siffra 1 (tumme) på den motsatta änden av spektrumet utvecklas som svar på låga koncentrationer av Shh. Shh-uttryck har i många, men inte alla omständigheter, visat sig vara starkt kopplat till Hox-genuttryck . Shh blockerar också (via Gremlin ) aktivitet av benmorfogent protein (BMP). Genom att blockera BMP-aktivitet upprätthålls FGF- uttryck i AER.
  • Hox-gener : Ansvarig för att diktera den främre-bakre axeln hos en organism, och är intrikat involverad i mönstring av den utvecklande lemmen i samband med Shh. Påverkar aktiviteten av TBX- och FGF-proteiner (och möjligen Pitx1). Bestämmer var lem knoppar kommer att bildas, och vilka lemmar som kommer att utvecklas där.

Utveckling

FGF10 -sekret från mesenkymcellerna i extremitetsfältet interagerar med de ektodermala cellerna ovan och inducerar bildandet av AER på den distala änden av den utvecklande extremiteten. Närvaron av en dorsal-ventral ektodermal gräns är avgörande för AER-bildning - AER kan bara bildas vid den klyftan.

Fungera

AER fungerar för att:

  • Behåll lemmesenkymet i ett mitotiskt aktivt tillstånd och fokuserad på dess uppgift - den distala utväxten av lem . Detta uppnås genom utsöndring av FGF8 , som signalerar de mesodermala cellerna i extremiteterna att fortsätta proliferationen, och utsöndring av FGF10 , vilket slutar att bibehålla AER.
  • Upprätthåll uttrycket av molekylerna som etablerar den främre-bakre axeln. De FGF som utsöndras av AER verkar på mesenkymcellerna – inklusive zonen för polariserande aktivitet ( ZPA). Således får AER ZPA att fortsätta utsöndra Sonic hedgehog (Shh), som är involverad med Hox- genuttryck för att etablera den främre-bakre polariteten i den utvecklande extremiteten. Shh aktiverar också Gremlin , som hämmar benmorfogenetiska proteiner (BMP) som normalt skulle blockera FGF-uttryck i AER. På detta sätt upprätthåller ZPA och AER varandra genom en positiv återkopplingsslinga som involverar FGFs, Shh och Gremlin.
  • Kommunicera med proteinerna som bestämmer de främre-posteriora och dorsal-ventrala axlarna för att ge instruktioner om differentiering och cellöden. De FGF som utsöndras av AER interagerar med lemmesenkymet - inklusive ZPA - för att inducera ytterligare FGF- och Shh -uttryck. Dessa signaler reglerar sedan Hox-genuttrycket , vilket påverkar differentieringsaktiviteten och bestämmer vilka fenotyper som cellerna kommer att anta. Den utsöndrade Shh aktiverar också Gremlin, som hämmar medlemmar av BMP-familjen. BMPs hämmar FGF-uttryck i AER, så FGF som utsöndras av AER slutar med att ge feedback (via Shh och Gremlin) som kommer att diktera cellulär differentiering involverad i skulptering av lemmen.

Förhållandet mellan Hox-genuttryck och lemmönster

Hox- generna , som initialt etablerar den främre-bakre axeln för hela embryot, fortsätter att delta i den dynamiska regleringen av lemutveckling även efter att AER och ZPA har etablerats. Komplex kommunikation uppstår när AER-utsöndrade FGFs och ZPA-utsöndrade Shh initierar och reglerar Hox-genuttrycket i den utvecklande lemknoppen. Även om många av de finare detaljerna återstår att lösa, har ett antal signifikanta samband mellan Hox-genuttryck och påverkan på extremiteternas utveckling upptäckts. Mönstret för Hox-genuttryck kan delas upp i tre faser under utvecklingen av lemknoppar, vilket motsvarar tre nyckelgränser i proximal-distal lemutveckling. Övergången från den första fasen till den andra fasen markeras av införandet av Shh från ZPA. Övergången till den tredje fasen markeras sedan av förändringar i hur lemknoppmesenkymet svarar på Shh-signalering. Detta innebär att även om Shh-signalering krävs, förändras dess effekter över tiden eftersom mesodermen är redo att svara på det annorlunda. Dessa tre faser av reglering avslöjar en mekanism genom vilken naturligt urval självständigt kan modifiera vart och ett av de tre lemsegmenten – stylopoden , zeugopoden och autopoden .

Hox-generna är "fysiskt kopplade i fyra kromosomkluster (Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd), och deras fysiska position på kromosomen verkar korrelera med tid och plats för uttrycket. Till exempel uttrycks de flesta 3' HOXC-gener ( HOXC4 , HOXC5 ) endast i de främre extremiteterna (vingarna) hos kycklingar, medan de mer 5'-generna ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) endast uttrycks i de bakre extremiteterna (benen) . De mellanliggande generna ( HOXC6 , HOXC8 ) uttrycks i både de övre och nedre extremiteterna. Inom lemknoppen varierar uttrycket också som en funktion av positionen längs den främre-posteriora axeln. Så är fallet med HOXB9 , som är mest uttryckt bredvid AER, och minskar när man rör sig anteriort till posteriort, vilket resulterar i det minsta HOXB9-uttrycket bredvid den posteriora ZPA. HOXB9-uttryck är omvänt proportionellt mot nivån av Shh-uttryck, vilket är vettigt, eftersom ZPA utsöndrar Shh. HOXA- och HOXD-gener följer för det mesta kapslade uttrycksdomäner, där de aktiveras likformigt längs den främre-bakre axeln av själva lemmen, men inte den främre-posteriora axeln av hela kroppen. Medan HOXC- och HOXB-gener tenderar att vara begränsade till specifika lemmar, uttrycks HOXA och HOXD vanligtvis i alla lemmar. HOXD9 och HOXD10 uttrycks i den utvecklande lemmen genom hela den främre-bakre axeln, följt av HOXD11 , HOXD12 , HOXD13 , som var och en uttrycks i mer bakre regioner, med HOXD13 som är begränsad till endast de mest bakre regionerna av lemknoppen. Som ett resultat hopar sig HOXD-uttryck runt den bakre ZPA (där HOXD9, 10, 11, 12 och 13 alla uttrycks), medan mindre uttryck förekommer runt AER, där endast HOXD9 och HOXD10 uttrycks.

Transplantationsexperiment

Resultatöversikt

AER upprätthåller utväxt av extremiteter genom FGF-sekretion, mesenkymceller bestämmer identitet

Dessa experiment visar att lemmesenkymet innehåller den nödvändiga informationen om lemmens identitet, men AER behövs för att stimulera mesenkymet att leva upp till sitt öde (att bli en arm, ett ben, etc.)

  1. När AER tas bort avstannar utvecklingen av extremiteterna. Om en FGF-pärla läggs till i AER:s ställe fortsätter normal utveckling av extremiteterna.
  2. När en extra AER läggs till bildas två lemmar.
  3. När frambensmesenkym ersätts med bakbensmesenkym, växer en bakben.
  4. När frambenets mesenkym ersätts med mesenkym som inte är lemmar, regresserar AER och lemutvecklingen avstannar.
  5. När AER från en sen lemknopp transplanteras till en tidigare lemknopp, bildas lemmen normalt. Det omvända - transplantation av en tidig lemknopp till en sen lemknopp - resulterar också i normal lemutveckling. Den underliggande mesodermen i framstegszonen ' 'är'' ödet specificerat. Om framstegszonens mesoderm transplanteras tillsammans med AER, så bildas ytterligare finger/tår (för en tidig-->sen transplantation) eller fingret/tårna bildas för tidigt (för en sen-->tidig transplantation).
AER-bildning förlitar sig på dorsal-ventral gräns

De exakta mikromiljösignalerna som finns vid DV-gränsen är avgörande för AER-bildning. När extremitetsknoppen är dorsaliserad - i lemlösa mutanter, till exempel - och ingen dorsal-ventral gräns existerar, kan AER inte bildas och lemutvecklingen stannar.

Borttagning/tillägg av AER

Avlägsnandet av AER resulterar i trunkerade lemmar där endast stylopoden är närvarande. Transplantationen av en ytterligare AER resulterar i duplicering av extremitetsstrukturer, vanligtvis som en spegelbild bredvid den redan utvecklade extremiteten. Spegelbildsreflektionen är ett resultat av att den transplanterade AER lyder signaler från den befintliga ZPA.

FGF-indränkta pärlor kan efterlikna AER

Implantation av en plastkula indränkt i FGF-4 eller FGF-2 kommer att inducera bildning av en lemknopp i ett embryo, men proliferationen kommer att upphöra i förtid om inte ytterligare pärlor tillsätts för att upprätthålla lämpliga nivåer av FGF. Implantation av tillräckligt med pärlor kan inducera bildandet av en "normal" extra lem på en godtycklig plats i embryot.

Ektopisk lembildning

Transplantation av AER till flank mesoderm mellan de normala lemknopparna resulterar i ektopiska lemmar. Om AER transplanteras närmare frambensknoppen , utvecklas den ektopiska extremiteten som en framben. Om AER transplanteras närmare bakbensknoppen, utvecklas den ektopiska extremiteten som en bakben . Om AER transplanteras nära mitten har den ektopiska extremiteten både fram- och bakbensdrag.

AER anger inte lem identitet

Transplantation av en AER som skulle ge upphov till en arm (eller vinge, eftersom dessa experiment vanligtvis utförs på kycklingembryon) till ett lemfält som utvecklas till ett ben ger inte en arm och ett ben på samma plats, utan snarare två ben. Däremot kommer transplantation av celler från framstegszonen av en utvecklande arm för att ersätta framstegszonen för ett utvecklande ben att producera en lem med benstrukturer proximalt ( lårben , knä ) och armstrukturer distalt ( hand , fingrar ). Det är alltså de mesodermala cellerna i framstegszonen, inte de ektodermala cellerna i AER, som kontrollerar lemmens identitet.

AER-timing specificerar inte underliggande mesoderms öde

AER-timing reglerar inte ödesspecifikationen för den underliggande mesodermen, vilket visas av en uppsättning experiment. När AER från en sen lemknopp transplanteras till en tidigare lemknopp, bildas lemmen normalt. Det omvända - transplantation av en tidig lemknopp till en sen lemknopp - resulterar också i normal lemutveckling. Den underliggande mesodermen i framstegszonen är dock ödet specificerat. Om progress zone mesoderm transplanteras tillsammans med AER, så bildas ytterligare finger/tår (för en tidig → sen transplantation) eller fingret/tårna bildas för tidigt (för en sen → tidig transplantation).

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Apical_ectodermal_ridge&oldid=1064705196 "