Vävnadsresident minne T-cell

Vävnadsresidenta minnes-T-celler eller TRM _- celler representerar en undergrupp av en långlivad minnes- T-celler som upptar epitel- och slemhinnevävnader (hud, slemhinna, lunga, hjärna, bukspottkörtel, mag-tarmkanalen) utan att recirkulera. TRM _- celler är transkriptionellt, fenotypiskt och funktionellt åtskilda från centralminne (TCM ₎ och effektorminne ( _TEM ) T-celler som recirkulerar mellan blod, T-cellszonerna i sekundära lymfoida organ , lymfvävnader och icke-lymfoida vävnader. Dessutom representerar T _RM- celler själva en mångfald av populationer på grund av specialiseringarna för de bosatta vävnaderna. Huvudrollen för T _RM -celler är att ge överlägset skydd mot infektion i extralymfoida vävnader.

Fenotyp

De viktigaste cellytmarkörerna som har associerats med _TRM är CD69 och CD103 . CD69 undertrycker svar på S1P kemoattraktanten från blod och lymf och förhindrar TRM- _celler att lämna perifer vävnad. Därför har CD69 en nyckelroll för att skilja T-celler i vävnader från de som är i cirkulation. Expressionsnivåer kan dock skilja sig åt mellan T-celler i olika TRM-cellundergrupper, vilket stöder fenotypisk heterogenitet hos TRM-celler. CD103 uttrycks av de flesta CD8 ⁺ TRM _- celler och sällan av CD4 ⁺ TRM _- celler. En annan markör som kan användas för att separera två TRM- _cellsubset med distinkta funktioner är CD49a . CD8 ⁺ CD49a ⁺ TRM _- celler producerar perforin och IFN-gamma , som är en nyckelcytokin för att eliminera virusinfektioner. CD8 ⁺ CD49a-TRM- _celler producerar IL-17 . TRM _- celler har vävnadsresidensfrämjande transkriptionssignatur, egenskaper som är specifika för individuella vävnader och egenskaper som är nödvändiga för långtidsöverlevnad i dessa vävnader.

• Hud- _TRM : TRM _- celler i huden uttrycker kutant lymfocytantigen (CLA) och CCR8 som är hudsökande antigener. De har också högre uttryck av markörerna CD103 och CD69, integriner, cytokin/tillväxtfaktorreceptorer och signalmolekyler CD49a, CD122 och PD-1. Å andra sidan har de nedreglerade kemokinreceptorerna CCR7 och S1P1 som är viktiga för recirkulationen. Hudens T _RM -celler kan överleva i huden i flera år beroende på IL-15 och fettsyrametabolism. IL-15 och TCF-ß krävs för differentiering av TRM- _celler i huden i musmodeller.
• Lung T _RM : Lung T _RM celler spelar en viktig roll i skyddet mot luftvägsinfektioner. CD4 ⁺ follikulära hjälpar-TRM _- celler främjar skydd mot virusinfektion genom att inducera B-celler och CD8 ⁺ T-celler. CD8 ⁺ T _RM -celler producerar IFNɤ som är deras sätt att förstöra viruset. TRM _- celler kan också rekrytera neutrofiler vid bakteriell infektion. Emellertid kan patologisk inflammation orsakad av lung-TRM- _celler leda till utveckling av astma eller fibros. Humana lung- _TRM CD4 ⁺ CD103 ⁺ -celler uttrycker högre nivåer av CD103, CTLA4, KLRC1 och ICOS. CTLA4 är ett inhibitorprotein vars roll kan ligga i begränsning av överdriven effektor- och cytolytisk aktivitet, vilket kan leda till immunpatologier. Å andra sidan har de lägre uttryck av S1P-receptorn S1PR1, referensreceptor till lymfkörtel CD62L, aktiveringsmarkör KLRG1, KLF2 och CCR7 än TEM _i blodet.
• Övriga _TRM : Majoriteten av TRM _uttrycker CD69- och CD103-markörer. T _RM utan CD103-uttryck kan dock hittas i tarmar, sekundära lymfoida organ och lever. Dessutom påträffades T _{RM utan båda markörerna, CD69 och CD103, i betydande proportion i bukspottkörteln, spottkörtlarna och kvinnliga fortplantningsorganen hos möss.}

Utveckling

TRM _- celler utvecklas från cirkulerande effektorminne-T-cellprekursorer som svar på antigen . Huvudrollen i bildandet av TRM- _celler har CD103 och uttrycket av detta integrin är beroende av cytokinet TGF-β . CD8 ⁺ effektor T-celler som saknar TGF-β misslyckas med att uppreglera CD103 och differentierar sig inte till TRM- _celler . Den viktiga rollen i utvecklingen av TRM- _celler har olika cytokiner som stöder TRM- _cellbildning och överlevnad. Till exempel homeostatiskt cytokin IL-15 , pro-inflammatoriska cytokiner såsom IL-12 och IL-18 och barriärcytokiner såsom IL-33 . Generering av CD103 ⁺ T _RM -celler kräver också lågt uttryck av Eomes och T-bet-transkriptionsfaktorer.

Kort efter antigenspecifikt svar i den icke-lymfoida vävnaden upptas infekterad vävnad av CD8 ⁺ effektorstadiet T-celler ( _TEFF ). Dessa celler som finns tidigt i vävnaden har högre uttryck av vissa gener som är typiska för TRM _och vid toppen av T-cellssvaret uttrycker den lokala T-cellpopulationen mer än 90 % av TRM- _{gensignaturen} . Detta visar att differentieringsprocessen av TRM- _celler startar tidigt under immunsvaret.

Fungera

TRM _- celler finns i många vävnader som skapar barriärer mot yttre miljö och ger därmed försvar mot upprepade inkommande patogener . I huden, lungorna, hjärnan och slidan krävs TRM- _celler för att ge omedelbar snabb kontroll av återinfektion. CD4 ⁺ T _RM -celler ger bättre skydd mot upprepad infektion med influensa jämfört med CD4 ⁺ T-celler i cirkulerande minne. Dessutom spelar CD8 ⁺ T _RM -celler också roll i skyddet mot maligniteter. TRM _- celler uttrycker granzym B som hjälper till att begränsa spridningen av patogener vid infektionsplatsen. Dessutom finns fenotypisk och funktionell mångfald inte bara i TRM _från olika vävnader, utan den kan hittas i olika TRM- _undergrupper inom samma vävnad. CD49a särskiljer till exempel CD8 ⁺ T _RM -delmängder med olika funktioner. TRM _- celler som är positiva för denna markör producerar perforin och IFNɤ. Å andra sidan producerar TRM _utan CD49a-uttryck IL-17. IFNɤ produktion beror på lokaliseringen av TRM _i vävnadsnisch. CD8 ⁺ TRM i musluftvägar producerar signifikant IFNɤ i jämförelse med parenkymala CD8 ₊ ^TRM - _celler . Efter reaktivering genomgår TRM-celler snabb proliferation _in situ . Ökning av TRM _- tal efter upprepad exponering för antigener härrör inte bara från existerande TRM, _utan cirkulerande T-celler bidrar också till genereringen och högre antal TRM. Dessutom uttrycker inte varje TRM _CD69 och CD103 som stöder fenotypisk heterogenitet hos TRM- _celler . TRM _- celler kan aktivera medfödda och adaptiva leukocyter för att skydda värden. Samarbete av TRM _- celler med andra minnes-T-cellpopulationer ger vävnadsövervakning och eliminering av infektionerna.

Potential för CD8 ⁺ T _RM -celler i cancerimmunterapi

Cytotoxiska CD8 ⁺ T-lymfocyter kan känna igen maligna celler. Produktion av neoantigener av tumörceller kan leda till peptider som presenteras för CD8 ⁺ T-celler bundna till MHC I. Efter antigenigenkänning förstör CD8 ⁺ T-celler tumörceller med användning av IFN-ɤ, TNF-α, granzym B och perforin. Maligna celler kan dock undvika denna eliminering genom olika mekanismer såsom förlust av MHC I-molekyl, induktion av antiinflammatorisk tumörmikromiljö, hämning av T-cellsfunktion, uppreglering av ligander vars interaktioner med CD8+ T-cellsreceptorer resulterar ⁱ deras suppression etc. Immunkontrollpunktsterapi och tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) terapi är cancerimmunterapistrategier vars princip ligger i undertryckande av tumörcellshämmande vägar eller i introduktion av expanderade CD8+ ^T -celler. Medan en stor del av TIL är TRM- _celler , är de kandidater för solid cancerimmunterapi.

T _RM- celler infiltrerade i tumörer har en skyddande roll och är förknippade med goda kliniska resultat vid olika cancertyper, men inte vid cancer i bukspottkörteln. De har minskat uttrycket av IFN-ɤ, TNF-α och IL-2 i jämförelse med cirkulerande T-celler hos melanompatienter, vilket tyder på olika mekanismer för kontroll av tumörtillväxt. Uppreglering av granzym A och granzym B hittades i TRM- _celler hos lungkarcinompatienter. I _{TRM- celler finns} emellertid också uppreglerade immunkontrollpunktsreceptorer. Detta tyder på att det mesta av tumör-TRM _uppvisar en utmattad fenotyp som kan räddas av immunkontrollpunktshämmare. Oidentiska tumörer kan innehålla olika TRM- _populationer .

Roll i sjukdomspatogenes

Autoreaktiva TRM _- celler och minskat förhållande eller aktivitet av regulatoriska T-celler (Tregs) som skyddar kroppen från autoimmunitet genom att säkra självtolerans kan inducera autoimmuna sjukdomar som vitiligo , kutan lupus erythematosus, psoriasis , alopecia areata , cicatricial alopecia, multipel alopecia , nefrit , reumatoid artrit och autoimmun hepatit .

Vitiligo

Vitiligo är en autoimmun hudsjukdom med fenotyp av vita fläckar. CD8 ⁺ T-lymfocyter förstör melanocyter i vissa delar av huden som uppenbarar sig som vita fläckar på huden. Flera gener såväl som miljö spelar roll för att utveckla vitiligo och migration av CD8 ⁺ T-celler korrelerar med sjukdomstillståndet. 80 % av autoreaktiva CD8 ⁺ T-celler som är specifika mot melanocytsjälvantigener uttrycker CD69- eller CD69- och CD103-TRM- _markörer . Det finns också ett högre antal CD49a ⁺ CD8 ⁺ CD103 ⁺ T-celler med cytotoxisk potential i epiderma och derma hos vitiligopatienter jämfört med frisk hud. Behandling av vitiligo ligger i hämning av JAK/STAT-signalvägen med hjälp av JAK-hämmare. TRM _- celler har minskat IFNɤ-produktionen och vita fläckar på huden försvinner. Behandlingen kan dock inte stoppas, eftersom vita fläckar kommer att dyka upp igen.

Kutan lupus erythematosus (CLE)

CLE är en annan autoimmun hudsjukdom med flera subtyper. Gemensamt kännetecken är gränssnittsdermatit eller inflammation vid den dermal-epidermala korsningen. Återigen, bidrag från genetiska faktorer och miljöfaktorer leder till utvecklingen av CLE. Det är inte riktigt klart vad som är specificiteten hos T-cellen som orsakar CLE i huden, men vissa studier visade T-celler reaktiva mot nukleosomer/histoner. Förutom avvikande T-cellssignalering som leder till patogenesen av CLE, påträffades ökad närvaro av TRM också i huden på CLE-patienter som var motståndskraftiga mot malariamedel _. Behandlingen ligger i JAK/STAT-hämmare, men kan inte stoppas, eftersom hudskador kommer att dyka upp igen.