Subtelomer

Subtelomerer är segment av DNA mellan telomera caps och kromatin.

Strukturera

Telomerer är specialiserade proteiner - DNA- konstruktioner som finns i ändarna av eukaryota kromosomer, vilket förhindrar dem från nedbrytning och kromosomal fusion från ände till ände. De flesta telomera DNA från ryggradsdjur består av långa ( T T A G G G ) n upprepningar av varierande längd, ofta runt 3-20 kb. Subtelomerer är segment av DNA mellan telomera lock och kromatin . Hos ryggradsdjur har varje kromosom två subtelomerer omedelbart intill de långa (TTAGGG)n upprepningarna. Subtelomerer anses vara den mest distala (längst från centromeren ) regionen av unikt DNA på en kromosom, och de är ovanligt dynamiska och variabla mosaiker av multikromosomala sekvensblock. Subtelomererna av så olika arter som människor, Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster och Saccharomyces cerevisiae är strukturellt lika genom att de är sammansatta av olika upprepade element, men omfattningen av subtelomererna och sekvensen av elementen varierar mycket mellan organismer. I jäst ( S. cerevisiae ) är subtelomerer sammansatta av två domäner: de proximala och distala (telomera) domänerna. De två domänerna skiljer sig i sekvensinnehåll och omfattning av homologi med andra kromosomändar, och de är ofta åtskilda av en sträcka av degenererade telomerupprepningar (TTAGGG) och ett element som kallas "kärna X", som finns i alla kromosomändar och innehåller en autonomt replikerande sekvens (ARS) och ett ABF1-bindningsställe. Den proximala domänen är sammansatt av variabla interkromosomala duplikationer (<1-30 kb ); denna region kan innehålla gener såsom Pho , Mel och Mal . Den distala domänen är sammansatt av 0-4 tandemkopior av det mycket konserverade Y'-elementet; antalet och kromosomfördelningen av Y′-element varierar mellan jäststammar. Mellan kärnan X och Y'-elementet eller kärnan X- och TTAGGG-sekvensen finns det ofta en uppsättning av 4 subtelomera upprepningselement (STR): STR-A, STR-B, STR-C och STR-D som består av flera kopior av ryggradsdjurets telomera motiv TTAGGG. Denna tvådomänstruktur är anmärkningsvärt lik subtelomerstrukturen i mänskliga kromosomer 20p, 4q och 18p där proximala och distala subtelomera domäner är åtskilda av en sträcka av degenererade TTAGGG-repetitioner, men bilden som framkommer från studier av subtelomererna hos andra människor kromosomer indikerar att tvådomänmodellen inte gäller universellt.

Egenskaper

Denna struktur med upprepade sekvenser är ansvarig för frekventa dupliceringshändelser, som skapar nya gener, och rekombinationshändelser, vid ursprunget till kombinationsdiversitet. Dessa egenskaper genererar mångfald i individuell skala och bidrar därför till anpassning av organismer till deras miljöer. Till exempel, i Plasmodium falciparum under interfas av erytrocytstadiet , samlas de kromosomiska extremiteterna vid cellkärnans periferi, där de genomgår frekvent radering och telomerpositionseffekt ( TPE). Denna händelse, förutom expansion och deletion av subtelomera upprepningar, ger upphov till kromosomstorlekspolymorfismer och sålunda genomgår subtelomerer epigenetiska och genetiska kontroller. På grund av egenskaperna hos subtelomerer Plasmodium falciparum värdimmunitet genom att variera den antigena och adhesiva karaktären hos infekterade erytrocyter (se Subtelomera transkript).

Variationer

Variation av subtelomera regioner är mestadels variation på STR, på grund av rekombination av storskaliga sträckor avgränsade av (TTAGGG)n-liknande upprepade sekvenser, som spelar en viktig roll i rekombination och transkription. Haplotyp (DNA-sekvensvarianter) och längdskillnader observeras därför mellan individer.

Subtelomera transkript

Subtelomera transkript består till stor del av antingen pseudogener (transkriberade gener som producerar RNA-sekvenser som inte översätts till protein) eller genfamiljer . Hos människor kodar de för luktreceptorer , tunga immunglobulinkedjor och zinkfingerproteiner . Hos andra arter har flera parasiter som Plasmodium och Trypanosoma brucei utvecklat sofistikerade undanflyktsmekanismer för att anpassa sig till den fientliga miljö som värden utgör, som att exponera variabla ytantigener för att undkomma immunsystemet. Gener som kodar för ytantigener i dessa organismer är lokaliserade i subtelomera regioner, och det har spekulerats i att denna föredragna placering underlättar genväxling och uttryck och generering av nya varianter. Till exempel är generna som tillhör var -familjen i Plasmodium falciparum (malariamedel) mestadels lokaliserade i subtelomera regioner. Antigen variation är iscensatt av epigenetiska faktorer, inklusive monoallel var-transkription vid separata rumsliga domäner vid den nukleära periferin ( kärnpor ), differentiella histonmärken på annars identiska var-gener och var- tystnad som förmedlas av telomert heterokromatin . Andra faktorer såsom icke-kodande RNA producerat i subtelomera regioner intill eller inom var- gener kan också bidra till antigen variation . I Trypanosoma brucei (medel för sömnsjuka) är antigenvariation med variabel ytglykoprotein (VSG) en relevant mekanism som används av parasiten för att undvika värdens immunsystem. VSG-uttryck är uteslutande subtelomert och sker antingen genom in situ-aktivering av en tyst VSG-gen eller genom DNA-omarrangemang som infogar en intern tyst kopia av en VSG-gen i ett aktivt telomert uttrycksställe. Till kontrast till Plasmodium falciparum , i Trypanosoma brucei , orkestreras antigen variation av epigenetiska och genetiska faktorer.

I Pneumocystis jirovecii orsakar major ytglykoprotein (MSG) genfamiljen antigen variation. MSG-gener är som rutor vid kromosomändarna, och endast MSG-genen vid det unika locus UCS (uppströms konserverad sekvens) transkriberas . Olika MSG-gener kan ockupera expressionsstället (UCS), vilket tyder på att rekombination kan ta en gen från en pool av tysta donatorer och installera den på expressionsplatsen, möjligen via korsningar , aktivera transkription av en ny MSG-gen och ändra ytantigenet av Pneumocystis jirovecii . Växling vid uttrycksstället underlättas troligen av de subtelomera platserna för uttryckta och tysta MSG-gener. En andra subtelomer genfamilj, MSR, är inte strikt reglerad på transkriptionsnivå, men kan bidra till fenotypisk mångfald. Antigen variation i P. jirovecii domineras av genetisk reglering.

Patologisk implikation

Förlust av telomert DNA genom upprepade cykler av celldelning är associerat med åldrande eller somatisk cellåldring. Däremot könsceller och cancerceller ett enzym, telomeras , som förhindrar nedbrytning av telomerer och upprätthåller telomerintegriteten, vilket gör att dessa typer av celler blir mycket långlivade.

Hos människor påvisas rollen av subtelomersjukdomar i facioscapulohumeral muskeldystrofi (FSHD), Alzheimers sjukdom , epilepsi och speciella syndromsjukdomar ( missbildning och mental retardation). Till exempel är FSHD associerad med en deletion i den subtelomera regionen av kromosom 4q. En serie på 10 till >100 kb upprepningar finns i den normala 4q subtelomeren, men FSHD-patienter har bara 1–10 upprepade enheter. Denna deletion tros orsaka sjukdom på grund av en positionseffekt som påverkar transkriptionen av närliggande gener, snarare än genom förlusten av själva upprepningsarrayen.

Fördelar och effekter

Subtelomerer är homologa med andra subtelomerer som finns vid olika kromosomer och är en typ av transposerbart element , DNA-segment som kan röra sig runt genomet. Även om subtelomerer är pseudogener och inte kodar för protein, ger de en evolutionär fördel genom att diversifiera gener. Duplicering, rekombination och deletion av subtelomerer möjliggör skapandet av nya gener och nya kromosomala egenskaper. Fördelarna med subtelomerer har studerats i olika arter som Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster och Saccharomyces cerevisiae , eftersom de har liknande genetiska element som människor, utan att ta hänsyn till längd och sekvens. Subtelomerer kan ha samma roll i växter eftersom samma fördel har hittats i en vanlig bönväxt känd som Phaseolus vulgaris .

Olika varianter av subtelomerer omarrangeras ofta under meiotisk och mitotisk rekombination, vilket indikerar att subtelomerer ofta blandas, vilket orsakar nya och snabba genetiska förändringar i kromosomerna. I Saccharomyces cerevisiae bibehöll 15 kb-regionen av kromosom 7L i subtelomerer cellviabiliteten vid avlägsnande av telomeras, medan avlägsnandet av de sista 15 kb ökade kromosomåldern . Utslaget av subtelomerer i fissionsjäst, Schizosaccharomyces pombe , celler hindrar inte mitos och meios från att inträffa, vilket indikerar att subtelomerer inte är nödvändiga för celldelning. De behövs inte för processionen av mitos och meios ännu, subtelomerer drar fördel av cellulär DNA-rekombination. Utslaget av subtelomerer i Schizosaccharomyces pombe- celler påverkar inte regleringen av multipla stressreaktioner, när de behandlas med höga doser hydroxiurea , camptothecin , ultraviolett strålning och tiabendazol . Knockout av subtelomerer i Schizosaccharomyces pombe- celler påverkade inte längden på telomerer, vilket indikerar att de inte spelar någon roll än regleringen av längden. Subtelomerer påverkar dock starkt replikeringstiden för telomerer. Knockout av subtelomerer i Schizosaccharomyces pombe- celler efter förlusten av telomeras påverkar inte cellöverlevnad, vilket indikerar att subtelomerer inte är nödvändiga för cellöverlevnad. En förklaring till varför subtelomerer inte är nödvändiga efter förlusten av telomeras beror på att kromosomerna kan använda intra- eller interkromosomal cirkularisering eller HAATI för att upprätthålla kromosomstabilisering. Användningen av interkromosomal cirkularisering skapar emellertid kromosominstabilitet genom att skapa två centromerer i en enda kromosom, vilket orsakar kromosombrott under mitos. Som svar på detta kunde kromosomen inducera centromerinaktivering för att förhindra bildningen av två centromerer, men detta skulle inducera heterokromatinbildning i centromerer. Heterokromatin kan vara skadligt om det kommer in på en plats som det inte är tänkt att vara på. Subtelomerer är ansvariga för att blockera heterokromatin från att komma in i eukromatinområdet . Subtelomerer kan mildra effekterna av heterokromatininvasion genom att distribuera heterokromatin runt subtelomerernas ändar. Utan subtelomerer skulle heterokromatin spridas runt subtelomerregionen och komma för nära viktiga gener. På detta avstånd kan heterokromatin tysta gener som finns i närheten, vilket resulterar i en högre känslighet för osmotisk stress .

Subtelomerer utför viktiga funktioner med Shugoshin-protein. Shugoshin är ett centromerprotein för kromosomsegregering under meios och mitos. Det finns två typer av Shugoshin-protein: SGOL1 och SGOL2 . Sgo1 uttrycks endast i meios 1 för centromerisk kohesion av systerkromosomerna, medan Sgo2, uttryckt i meios och mitos, är ansvarig för segregeringen av kromosomer vid centromerer i M-fasen. I fissionsjäst är Sgo2 lokaliserad inte bara i centromerer utan även i subtelomerer. Sgo2 interagerar med subtelomerer under interfas; mitten av G2-fasen och spelar en stor roll för att bilda "knopp", som är en mycket kondenserad kromatinkropp. Sgo2 finns kvar i subtelomerer, vars celler saknar telomer-DNA. Sgo2 undertrycker uttrycket av subtelomera gener som är i en annan passage än H3K9me3 - Swi6-medierad heterokromatin. Sgo2 har också repressiva effekter för timing av subtelomerreplikation genom att undertrycka Sld3, en replikationsfaktor, i början av replikationen. Således reglerar Sgo2 genuttryck och replikering för att säkerställa korrekt subtelomer genuttryck och replikeringstid.

Analys

Subtelomeranalys, särskilt sekvensering och profilering av patientsubtelomerer, är svår på grund av de upprepade sekvenserna, sträckornas längd och bristen på databaser om ämnet.

externa länkar

• Flödet av genetisk information Arkiverad 2010-07-10 på Wayback Machine — PDF-fil. Se Tabell 5.5