Sandhoffs sjukdom

Sandhoffs sjukdom
Andra namn	Sandhoff-Jatzkewitz sjukdom , variant 0 av GM2-gangliosidos eller hexosaminidas A och B-brist
Sandhoffs sjukdom ärvs via ett autosomalt recessivt sätt.
Specialitet	Endokrinologi

Sandhoffs sjukdom är en lysosomal genetisk lipidlagringsstörning orsakad av den ärftliga bristen för att skapa funktionella beta-hexosaminidaser A och B. Dessa kataboliska enzymer behövs för att bryta ner neuronmembranets komponenter, gangliosid GM2, dess derivat GA2, glykolipidglobosiden i viscerala vävnader och några oligosackarider. Ackumulering av dessa metaboliter leder till en progressiv förstörelse av det centrala nervsystemet och så småningom till döden. Den sällsynta autosomala recessiva neurodegenerativa störningen är kliniskt nästan omöjlig att skilja från Tay–Sachs sjukdom , en annan genetisk störning som stör beta-hexosaminidaserna A och S. Det finns tre undergrupper av Sandhoffs sjukdom baserat på när de första symtomen uppträder: klassisk infantil, juvenil och sen debut för vuxna .

Symtom och tecken

Symtomen på Sandhoffs sjukdom är kliniskt obestämbara från Tay-Sachs sjukdom . Den klassiska infantila formen av sjukdomen har de allvarligaste symtomen och är otroligt svår att diagnostisera i denna tidiga ålder. De första tecknen på symtom börjar före 6 månaders ålder och föräldrarnas besked när barnet börjar gå tillbaka i sin utveckling. Om barnen hade förmågan att sitta upp själva eller krypa kommer de att förlora denna förmåga. Detta orsakas av en långsam försämring av musklerna i barnets kropp från uppbyggnaden av GM2- gangliosider . Eftersom kroppen inte kan skapa de enzymer den behöver i centrala nervsystemet , kan den inte fästa vid dessa gangliosider för att bryta isär dem och göra dem giftfria. Med denna uppbyggnad finns det flera symtom som börjar dyka upp såsom muskel-/motorisk svaghet, skarp reaktion på höga ljud, blindhet, dövhet, oförmåga att reagera på stimulantia, andningsproblem och infektioner, mental retardation, kramper, körsbärsröda fläckar på näthinnan , förstorad lever och mjälte ( hepatosplenomegali ), lunginflammation eller bronkopneumoni .

De andra två formerna av Sandhoffs sjukdom har liknande symtom men i mindre utsträckning. Vuxna och juvenila former av Sandhoffs sjukdom är mer sällsynta än den infantila formen. I dessa fall drabbas offren av kognitiv försämring (retardation) och en förlust av muskelkoordination som försämrar och så småningom förstör deras förmåga att gå; de karakteristiska röda fläckarna i näthinnan utvecklas också. Den vuxna formen av sjukdomen är dock ibland mildare och kan bara leda till muskelsvaghet som försämrar promenader eller förmågan att ta sig ur sängen.

Orsaker

Två föräldrar som bär på en muterad gen och överför den till sina avkommor orsakar sjukdomen. Även om båda föräldrarna bär på sjukdomen i sitt arvsmassa , finns det bara en 25% chans att de får ett barn som innehåller den genetiska kodningen för sjukdomen (se bild till höger).

Varje form av sjukdomen orsakas av skillnaderna i de olika mutationerna i genomet, särskilt kodonen på de 14 exonerna i HEX B-genen som finns inom kromosom 5 (se figur längst ner), vilket leder till skillnaderna i svårighetsgraden av symtomen. . Skillnaden i kodonerna har till följd att de hämmar två enzymer som finns i lysosomerna av nervcellerna i det centrala nervsystemet. Lysosomer innehåller olika enzymer för att bryta ner biprodukter och toxiner för att säkerställa att de inte ackumuleras tillräckligt för att störa funktionen hos det centrala nervsystemet.

Med användning av restriktionsenzymer upptäcktes det att en mutation på kromosom 5, särskilt inom C1214T-allelen, orsakade den vuxna formen av Sandhoffs sjukdom. För patienten som visar symtom på den infantila eller juvenila formen har de en mutation på exon I207V från sin far och en 16 baspar deletion från sin mor som kan lokaliseras på så många som fem exoner, exon 1–5.

Mutationer och polymorfism

Artiklar om Sandhoffs sjukdomsfrekvens bland olika grupper av människor innehåller avvikelser från varandra. Mer än 25 mutationer har rapporterats förutom nya mutationer.

En artikel säger att Sandhoffs sjukdom är vanligt förekommande hos individer med icke-judisk härkomst.

Andra säger att det är vanligare i:

• den kreolska befolkningen i norra Argentina
• ursprungsbefolkningen Métis i Saskatchewan
• Kristna maronitiska samhällen från Cypern

Upptäckten av flera mutationer hos Ashkenazi-judar kan återspegla konstateringsbias snarare än en hög befolkningsfrekvens, eftersom Ashkenazi-judar var målgruppen i ett massscreeningsprogram för Tay-Sachs sjukdom. Flera sällsynta SD-mutationer upptäcktes när forskare löste fall av enzymbrist bland misstänkta TSD-bärare, men inga fall av själva sjukdomen har rapporterats.

Men eftersom det är en autosomal recessiv sjukdom, finns den sannolikt i vilken etnisk grupp som helst som går från generation till generation genom bärare utan att uttryckas i deras avkomma. Även om familjen kanske inte har en historia av Sandhoffs sjukdom, är det möjligt för två individer att få ett barn med sjukdomen. Sedan Sandhoffs sjukdom upptäcktes först 1968, har sjukdomen i flera år gått oupptäckt på grund av felaktiga diagnoser.

Patofysiologi

Bialleliska patogena varianter i HEXB -genen orsakar Sandhoffs sjukdom. Genen ger instruktioner för att göra ett protein som är avgörande för enzymerna beta-hexosaminidas A och beta-hexosaminidas B , som fungerar i nervceller för att bryta ner fettämnen, komplexa sockerarter och molekyler som är kopplade till sockerarter. I synnerhet bryter beta-hexosaminidas A ned en fettförening som kallas GM2-gangliosid. Mutationer i HEXB -genen stör aktiviteten hos dessa enzymer, vilket förhindrar nedbrytningen av GM2-gangliosid och andra molekyler.

Som ett resultat leder progressiv skada orsakad av den resulterande uppbyggnaden av GM2-gangliosid till förstörelse av nervceller, vilket orsakar de tecken och symtom som är förknippade med Sandhoffs sjukdom.

Diagnos

Sandhoffs sjukdom kan upptäckas genom följande procedurer (innan det är uppenbart genom fysisk undersökning): en biopsi som tar bort ett vävnadsprov från levern , genetisk testning , molekylär analys av celler och vävnader (för att fastställa närvaron av en genetisk metabolisk störning ) , enzymanalys och ibland en urinanalys för att avgöra om de ovan nämnda föreningarna lagras onormalt i kroppen. För att ett barn ska drabbas av denna sjukdom måste båda föräldrarna vara bärare och båda måste överföra mutationen till barnet. Således, även i det fall där båda föräldrarna har mutationen, finns det bara en 25-procentig chans att deras barn kommer att ärva tillståndet. Ofta ges föräldrar möjlighet att genomgå en DNA- screening om de löper hög risk, för att fastställa deras bärarstatus innan de får barn. Men det rekommenderas också starkt att genomgå testning även för de föräldrar som inte har en familjehistoria av Sandhoffs sjukdom. Över 95 % av familjerna som har barn med Sandhoffs sjukdom hade ingen känd familjehistoria av tillståndet, eftersom mutationen i HEXB- genen inte orsakar kliniska symtom när endast en kopia är närvarande, och ofta passerade oupptäckt från en generation till nästa Naturligtvis, om en individ bär på mutationen, har han eller hon en risk att överföra den till det ofödda barnet. Genetisk rådgivning rekommenderas för dem som har mutationen.

Det är möjligt för föräldrar som är på väg att skaffa barn eller har ett barn med Sandhoffs sjukdom kan ha en PGD eller PEGD. PEGD är pre-embryonal genetisk diagnos för föräldrar som inte skulle dra nytta av en pre-implantationsgenetisk diagnos på grund av deras religion eller negativa inställning till att kasta embryon. PEGD sekvenserar genomet av embryot som ska produceras av två föräldrar om de skulle bli gravida. Om familjen har en historia av Sandhoffs sjukdom rekommenderas det att de sekvenserar sitt genom för att säkerställa att de inte är bärare eller för att sekvensera arvsmassan hos sitt barn.

Typer

Det finns tre typer av Sandhoffs sjukdom: klassisk infantil, juvenil och sen debut för vuxna. Varje form klassificeras efter symtomens svårighetsgrad samt den ålder vid vilken patienten visar dessa symtom.

• Klassisk infantil form av sjukdomen klassificeras efter utvecklingen av symtom var som helst från 2 månader till 9 månaders ålder. Det är den vanligaste och allvarligaste av alla former och kommer att leda till döden innan patienten når tre års ålder. Spädbarn med denna sjukdom verkar normalt normala fram till 3 till 6 månaders ålder, då utvecklingen saktar ner och musklerna som används för rörelse försvagas. Drabbade spädbarn tappar motoriska färdigheter som att vända sig, sitta och krypa. När sjukdomen fortskrider utvecklar spädbarn anfall, syn- och hörselnedsättning, demens och förlamning . En ögonabnormitet som kallas körsbärsröd fläck, som kan identifieras med en ögonundersökning, är karakteristisk för denna störning. Vissa spädbarn med Sandhoffs sjukdom kan ha förstorade organ ( organomegali ) eller skelettavvikelser. Barn med den svåra formen av denna störning lever vanligtvis först i tidig barndom.
• Den unga formen av sjukdomen visar symtom från 3 års ålder från 10 års ålder och även om barnet vanligtvis dör när det är 15, är det möjligt för dem att leva längre om de är under konstant vård. Symtom inkluderar autism , ataxi, motorisk regression, spacticitet och inlärningsstörningar.
• Vuxen debutform av sjukdomen klassificeras efter dess förekomst hos äldre individer och har en effekt på dessa individers motoriska funktion. Det är ännu inte känt om Sandhoffs sjukdom kommer att få dessa individer att få en minskning av deras livslängd.

Juvenila och vuxna former av Sandhoffs sjukdom är mycket sällsynta. Tecken och symtom kan börja i barndomen, tonåren eller vuxen ålder och är vanligtvis mildare än de som ses med den infantila formen av Sandhoffs sjukdom. Liksom i den infantila formen påverkas mentala förmågor och koordination. Karakteristiska egenskaper inkluderar muskelsvaghet, förlust av muskelkoordination ( ataxi ) och andra problem med rörelse, talproblem och psykisk sjukdom. Dessa tecken och symtom varierar kraftigt bland personer med sent debuterande former av Sandhoffs sjukdom.

Behandling

För närvarande har Sandhoffs sjukdom ingen standardbehandling och har inget botemedel. Men en person som lider av sjukdomen behöver rätt näring, hydrering och underhåll av fria luftvägar. För att minska vissa symtom som kan uppstå med Sandhoffs sjukdom kan patienten ta antikonvulsiva medel för att hantera anfall eller mediciner för att behandla luftvägsinfektioner, och konsumera en exakt diet som består av purémat på grund av svårigheter att svälja. Spädbarn med sjukdomen dör vanligtvis vid 3 års ålder på grund av luftvägsinfektioner. Patienten måste vara under konstant övervakning eftersom de kan lida av aspiration eller sakna förmågan att byta från passagen till sina lungor kontra magen och deras spott reser till lungorna och orsakar bronkopneumoni. Patienten saknar också förmågan att hosta och måste därför genomgå en behandling för att skaka upp kroppen för att få bort slemmet från slemhinnan i lungorna. Medicin ges också till patienter för att minska deras symtom inklusive anfall.

För närvarande testar regeringen flera behandlingar inklusive N-butyl-deoxynojirimycin på möss, såväl som stamcellsbehandling på människor och andra medicinska behandlingar som rekryterar testpatienter. En studie av Sandhoffs sjukdom som visar principbevis för genterapi i ett mänskligt modellsystem med hjälp av CRISPR och virusgenkorrigering ger chansen till kliniska prövningar för att bota sjukdomen. Den extremt sällsynta händelsen är ett stort hinder att övervinna för kliniska prövningar.

Historia

Sfingolipidoser

Sandhoffs sjukdom är en av flera former av vad som tidigare kallades amaurotisk idioti. Denna ärftliga sjukdom kännetecknas av ackumulering av lipidinnehållande celler i inälvorna och i nervsystemet, mental retardation och nedsatt syn eller blindhet. Den kemiska och enzymatiska analysen av olika patienter med amaurotisk idioti av Konrad Sandhoff (1939- ), en tysk biokemist, ledde till identifieringen av flera biokemiskt distinkta sjukdomar: Den första biokemiska beskrivningen av GM1-gangliosidos 1963, Sandhoffs sjukdom 1968, Tay -Sachs-sjukdom, AB-varianten av GM2-Gangliosidos och B1-varianten av GM2-gangliosidos.

Den molekylära defekten i Sandhoffs sjukdom upptäcktes när Konrad Sandhoff studerade biokemin av sfingolipider och gangliosider i laboratoriet av professor Horst Jatzkewitz (1912–2002), en tysk biokemist (Max-Planck-Institutet för psykiatri, München). I oktober 1966 fick han djupfryst obduktionsmaterial från ett infantilt fall med amaurotisk idioti. Glykolipidanalysen visade snart skillnader från alla fall som studerats tidigare. Förutom den neuronala lagringen av GM2, var lagringen av GA2 mycket mer uttalad, och skiljer sig från alla fall av Tay-Sachs sjukdom som studerats hittills, globosid ackumulerades i de viscerala organen och, viktigast av allt, hexosaminidasaktivitet var nästan helt frånvarande. Sjukdomen som orsakar katabola enzymbrist av hexosaminidaser påvisades med fyra olika substrat (p–nitrofenyl-β-DN-acetylglukosaminid, p-nitrofenyl-β-DN-acetylgalaktosaminid, glykolipid [3H]GA2 och [3H]globosid) i fyra olika organ och publicerades 1968.

Se även

• GM2-gangliosidos, AB-variant
• globoside

Den här artikeln innehåller en del allmän egendomstext från The US National Library of Medicine

externa länkar

• Sandhoff på NINDS