Proteinkinasaktivering är ett frekvent svar från celler på behandling med tillväxtfaktorer, kemikalier, värmechock eller apoptosinducerande medel. Denna proteinkinasaktivering tillåter förmodligen celler att motstå ogynnsamma miljöförhållanden. Jäst "sterila 20" (Ste20) kinas verkar uppströms om den mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) kaskaden som aktiveras under en mängd olika stressförhållanden. MST2 identifierades först som ett kinas som liknar spirande jäst Ste20 (Creasy och Chernoff, 1996) och senare som ett kinas som aktiveras av de proapoptotiska medlen straurosporin och FAS-ligand (MIM 134638) (Taylor et al., 1996; Lee et al., 1996; Lee et al. ., 2001).[tillhandahålls av OMIM]
Strukturera
Humant serin/treonin-proteinkinas 3 (STK3, eller MST2) är en 56 301 Da monomer med tre domäner: en SARAH-domän, sammansatt av en lång α-helix vid C-änden som när den dimeriseras bildar en antiparallell dimer lindad spole en inhiberande domän och en katalytisk kinasdomän vid N-terminalen. SARAH (Salvador/RASSF/Hpo)-domänen har visat sig förmedla dimera interaktioner mellan MST2- och RASSF-enzymer, en klass av tumörsuppressorer som spelar en viktig roll för att aktivera apoptos, såväl som mellan MST2 och SAV1 , en icke-katalytisk polypeptid ansvarig för att föra MST2 till en apoptotisk väg. När MST2-kinasdomänen är i sitt aktiva tillstånd autofosforyleras en treoninrest som finns på en alfahelix vid den 180:e positionen (T180).
Dimeriserade MST2 SARAH-domäner med märkta hydrofoba rester
Mekanism
Aktivering
STK3 aktiveras genom autofosforylering genom att dimerisera med sig själv eller heterodimerisera med sin homolog, MST1 (STK4). Heterodimerisering har visat sig uppvisa en ungefär sex gånger svagare bindningsaffinitet än homodimerisering med MST2, såväl som lägre kinasaktivitet jämfört med både MST2/MST2 och MST1/MST1 homodimerer. Förutom aktivering av straurosporin och FAS-ligand har STK3 visat sig aktiveras genom dissociation av GLRX och Thioredoxin (Trx1) från STK3 under oxidativ stress. Nyligen genomförda studier har visat att när kaspas 3 aktiveras under apoptos, klyvs MST2, vilket resulterar i avlägsnande av de regulatoriska SARAH och hämmande domänerna och därmed reglering av MST2:s kinasaktivitet. Eftersom klyvning av kaspas 3 också klyver bort MST2:s nukleära exportsignal , kan MST2-kinasfragmentet diffundera in i kärnan och fosforylera Ser14 av histon H2B , vilket främjar apoptos.
Inaktivering
Inaktivering av MST2 kan åstadkommas på flera sätt, inklusive hämning av MST2-homodimerisering och autofosforylering av c-Raf , som binder till MST2 SARAH-domänen, och fosforylering av den högkonserverade Thr117 av Akt ( proteinkinas B ), vilket blockerar autofosforylering av Thr180, Thr180. MST2-klyvning, kinasaktivitet och translokation till kärnan.
MST2-substrat
I däggdjursflodhästens signalväg fungerar MST2, tillsammans med sin homolog MST1, som ett uppströms kinas vars katalytiska aktivitet är ansvarig för nedströmshändelser som leder till nedreglering av proliferationsassocierade gener och ökad transkription av proapoptotiska gener. När MST2 binder till SAV1 genom sin SARAH-domän, fosforylerar MST2 LATS1 / LATS2 med hjälp av SAV1, MOB1A / MOB1B och Merlin (protein) . I sin tur fosforylerar och hämmar LATS1/LATS2 YAP1 , vilket förhindrar dess rörelse in i kärnan och aktivering av transkription av pro-proliferativa, anti-apoptotiska och migrationsassocierade gener. I cytoplasman är YAP1 märkt för nedbrytning av SCF-komplexet . Dessutom fosforylerar MST2 transkriptionsfaktorer i familjen FOXO (Forkhead box O), som diffunderar in i kärnan och aktiverar transkription av pro-apoptotiska gener.
Sjukdomsrelevans
I många typer av cancer binder proto-onkogenen c-Raf till SARAH-domänen av MST2 och förhindrar RASSF1A-medierad MST2-dimerisering och efterföljande nedströms pro-apoptotisk signalering. Forskning har visat att i celler med förlust av PTEN (gen) , en tumörsuppressor som ofta muteras i cancer, är Akt-aktiviteten uppreglerad, vilket resulterar i ökad MST2-inaktivering och oönskad cellproliferation.
Schultz SJ, Nigg EA (oktober 1993). "Identifiering av 21 nya humana proteinkinaser, inklusive 3 medlemmar av en familj relaterad till cellcykelregulatorn nimA av Aspergillus nidulans". Celltillväxt & -differentiering . 4 (10): 821–30. PMID 8274451 .
Creasy CL, Chernoff J (december 1995). "Klonning och karakterisering av en medlem av MST-underfamiljen av Ste20-liknande kinaser". Gene . 167 (1–2): 303–6. doi : 10.1016/0378-1119(95)00653-2 . PMID 8566796 .
