Tioredoxin

TXN
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, TRDX, TRX, TRX1, tioredoxin, Trx80
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Tioredoxin är en klass av små redoxproteiner som är kända för att finnas i alla organismer . Det spelar en roll i många viktiga biologiska processer , inklusive redoxsignalering. Hos människor kodas tioredoxiner av TXN- och TXN2 -gener . Förlust av funktionsmutation av någon av de två mänskliga tioredoxin-generna är dödlig i fyra-cellsstadiet av det utvecklande embryot . Även om det inte är helt förstått, är tioredoxin kopplat till medicin genom deras svar på reaktiva syrearter (ROS). Hos växter reglerar tioredoxiner ett spektrum av kritiska funktioner, allt från fotosyntes till tillväxt, blomning och utveckling och groning av frön. Tioredoxiner spelar en roll i cell-till-cell-kommunikation .

Förekomst

De finns i nästan alla kända organismer och är nödvändiga för livet hos däggdjur .

Fungera

Den primära funktionen hos Thioredoxin (Trx) är reduktionen av oxiderade cysteinrester och klyvningen av disulfidbindningar. Flera in vitro-substrat för tioredoxin har identifierats, inklusive ribonukleas , koriogonadotropiner, koagulationsfaktorer, glukokortikoidreceptor och insulin. Reduktion av insulin används klassiskt som ett aktivitetstest. Tioredoxinerna hålls i sitt reducerade tillstånd av flavoenzymet tioredoxinreduktas , i en NADPH-beroende reaktion. Tioredoxiner fungerar som elektrondonatorer till peroxidaser och ribonukleotidreduktas . De relaterade glutaredoxinerna delar många av funktionerna hos tioredoxiner, men reduceras av glutation snarare än ett specifikt reduktas.

Struktur och mekanism

Tioredoxin är ett 12-kD oxidoreduktasprotein. Tioredoxinproteiner har också en karakteristisk tertiär struktur som kallas tioredoxinvecket . Den aktiva sidan innehåller ditioler i ett CXXC- motiv . Dessa två cysteiner är nyckeln till tioredoxins förmåga att reducera andra proteiner.

För Trx1 börjar denna process med attack av Cys32, en av resterna konserverade i tioredoxin CXXC-motivet, på den oxiderade gruppen av substratet. Nästan omedelbart efter denna händelse bildar Cys35, den andra konserverade Cys-resten i Trx1, en disulfidbindning med Cys32, och överför därigenom 2 elektroner till substratet som nu är i sin reducerade form. Oxiderad Trx1 reduceras sedan av tioredoxinreduktas, som i sin tur reduceras av NADPH som beskrivits ovan.

Mekanism för att Trx1 reducerar ett substrat

Trx1 kan reglera icke-redox post-translationella modifieringar. Hos möss med hjärtspecifikt överuttryck av Trx1 fann proteomikstudien att SET- och MYND-domäninnehållande protein 1 (SMYD1), ett lysinmetyltransferas starkt uttryckt i hjärt- och andra muskelvävnader, också uppregleras. Detta tyder på att Trx1 också kan spela en roll i proteinmetylering via reglering av SMYD1-uttryck, vilket är oberoende av dess oxidoreduktasaktivitet.

Växter har ett ovanligt komplext komplement av Trx som består av sex väldefinierade typer (Trxs f, m, x, y, h och o) som finns i olika cellfack och fungerar i en rad processer . Tioredoxinproteiner rör sig från cell till cell , vilket representerar en ny form av cellulär kommunikation i växter.

Interaktioner

Tioredoxin har visat sig interagera med:

• ASK1 ,
• Kollagen, typ I, alfa 1 ,
• Glukokortikoid receptor ,
• SENP1 ,
• TXNIP .
• NF-KB – genom att reducera en disulfidbindning i NF-KB främjar Trx1 bindningen av denna transkriptionsfaktor till DNA.
• AP1 via Ref1 – Trx1 ökar indirekt den DNA-bindande aktiviteten hos aktivatorprotein 1 (AP1) genom att reducera DNA- reparationsenzymet redoxfaktor 1 (Ref-1), vilket i sin tur minskar AP1 i ett exempel på en redoxregleringskaskad.
• AMPK – AMPK-funktionen i kardiomyocyter bevaras under oxidativ stress på grund av en interaktion mellan AMPK och Trx1. Genom att bilda en disulfidbrygga mellan de två proteinerna förhindrar Trx1 bildandet och aggregeringen av oxiderad AMPK, vilket gör att AMPK kan fungera normalt och delta i signaleringskaskader .

Effekt på hjärthypertrofi

Trx1 har visat sig nedreglera hjärthypertrofi , förtjockningen av väggarna i de nedre hjärtkamrarna, genom interaktioner med flera olika mål. Trx1 uppreglerar transkriptionsaktiviteten av nukleära respiratoriska faktorer 1 och 2 ( NRF1 och NRF2 ) och stimulerar uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor y-koaktivator 1-α ( PGC-1α ). Dessutom reducerar Trx1 två cysteinrester i histondeacetylas 4 ( HDAC4 ), vilket gör att HDAC4 kan importeras från cytosolen , där den oxiderade formen finns, till kärnan . Väl i kärnan nedreglerar reducerad HDAC4 aktiviteten hos transkriptionsfaktorer som NFAT som medierar hjärthypertrofi. Trx 1 kontrollerar också mikroRNA- nivåer i hjärtat och har visat sig hämma hjärthypertrofi genom att uppreglera miR-98 / let-7 . Trx1 kan reglera uttrycksnivån för SMYD1, och kan således indirekt modulera proteinmetylering i syfte att skydda hjärtat.

Tioredoxin i hudvård

Tioredoxin används i hudvårdsprodukter som en antioxidant i kombination med glutaredoxin och glutation.

Se även

• RuBisCO - enzymaktivitet som regleras av tioredoxin
• Peroxiredoxin - enzymaktivitet som regleras av tioredoxin
• Tioredoxinveck
• Tioredoxinreduktas

Vidare läsning

•   Arnér ES, Holmgren A (oktober 2000). "Fysiologiska funktioner av tioredoxin och tioredoxinreduktas" . European Journal of Biochemistry . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID 11012661 .
•    Nishinaka Y, Masutani H, Nakamura H, Yodoi J (2002). "Regulatoriska roller för tioredoxin i oxidativ stress-inducerade cellulära svar". Redoxrapport . 6 (5): 289–95. doi : 10.1179/135100001101536427 . PMID 11778846 . S2CID 34079507 .
•    Ago T, Sadoshima J (november 2006). "Tiredoxin och ventrikulär ombyggnad" . Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 41 (5): 762–73. doi : 10.1016/j.yjmcc.2006.08.006 . PMC 1852508 . PMID 17007870 .
•   Tonissen KF, Wells JR (juni 1991). "Isolering och karakterisering av mänskliga tioredoxinkodande gener". Gene . 102 (2): 221–8. doi : 10.1016/0378-1119(91)90081-L . PMID 1874447 .
•   Martin H, Dean M (februari 1991). "Identifiering av ett tioredoxinrelaterat protein associerat med plasmamembran". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 175 (1): 123–8. doi : 10.1016/S0006-291X(05)81209-4 . PMID 1998498 .
•   Forman-Kay JD, Clore GM, Wingfield PT, Gronenborn AM (mars 1991). "Högupplöst tredimensionell struktur av reducerat rekombinant humant tioredoxin i lösning". Biokemi . 30 (10): 2685–98. doi : 10.1021/bi00224a017 . PMID 2001356 .
•   Jacquot JP, de Lamotte F, Fontecave M, Schürmann P, Decottignies P, Miginiac-Maslow M, Wollman E (december 1990). "Human tioredoxin reaktivitet-struktur/funktion relation". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 173 (3): 1375–81. doi : 10.1016/S0006-291X(05)80940-4 . PMID 2176490 .
•   Forman-Kay JD, Clore GM, Driscoll PC, Wingfield P, Richards FM, Gronenborn AM (augusti 1989). "En protonkärnmagnetisk resonanstilldelning och sekundär strukturbestämning av rekombinant humant tioredoxin". Biokemi . 28 (17): 7088–97. doi : 10.1021/bi00443a045 . PMID 2684271 .
•    Tagaya Y, Maeda Y, Mitsui A, Kondo N, Matsui H, Hamuro J, Brown N, Arai K, Yokota T, Wakasugi H (mars 1989). "ATL-deriverad faktor (ADF), en IL-2-receptor/Tac-inducerare homolog med tioredoxin; möjlig inblandning av ditiol-reduktion i IL-2-receptorinduktionen" . EMBO Journal . 8 (3): 757–64. doi : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb03436.x . PMC 400872 . PMID 2785919 .
•   Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (oktober 1988). "Kloning och uttryck av ett cDNA för humant tioredoxin" . Journal of Biological Chemistry . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID 3170595 .
•   Heppell-Parton A, Cahn A, Bench A, Lowe N, Lehrach H, Zehetner G, Rabbitts P (mars 1995). "Tioredoxin, en förmedlare av tillväxthämning, kartläggs till 9q31". Genomik . 26 (2): 379–81. doi : 10.1016/0888-7543(95)80223-9 . PMID 7601465 .
•   Qin J, Clore GM, Kennedy WM, Huth JR, Gronenborn AM (mars 1995). "Lösningsstruktur av humant tioredoxin i ett blandat disulfidmellankomplex med dess målpeptid från transkriptionsfaktorn NF kappa B" . Struktur . 3 (3): 289–97. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00159-9 . PMID 7788295 .
•   Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (december 1994). "Konstruktion av en mänsklig cDNA-bank i full längd". Gene . 150 (2): 243–50. doi : 10.1016/0378-1119(94)90433-2 . PMID 7821789 .
•   Qin J, Clore GM, Gronenborn AM (juni 1994). "De högupplösta tredimensionella lösningsstrukturerna för de oxiderade och reducerade tillstånden hos mänskligt tioredoxin" . Struktur . 2 (6): 503–22. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00051-4 . PMID 7922028 .
•   Gasdaska PY, Oblong JE, Cotgreave IA, Powis G (augusti 1994). "Den förutsagda aminosyrasekvensen för humant tioredoxin är identisk med den för den autokrina tillväxtfaktorn human adult T-cell-derived factor (ADF): tioredoxin-mRNA är förhöjt i vissa mänskliga tumörer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Genstruktur och uttryck . 1218 (3): 292–6. doi : 10.1016/0167-4781(94)90180-5 . PMID 8049254 .
•   Qin J, Clore GM, Kennedy WP, Kuszewski J, Gronenborn AM (maj 1996). "Lösningsstrukturen för humant tioredoxin komplexbundet med dess mål från Ref-1 avslöjar omkastning av peptidkedjan" . Struktur . 4 (5): 613–20. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00065-2 . PMID 8736558 .
•   Weichsel A, Gasdaska JR, Powis G, Montfort WR (juni 1996). "Kristallstrukturer av reducerade, oxiderade och muterade mänskliga tioredoxiner: bevis för en regulatorisk homodimer" . Struktur . 4 (6): 735–51. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00079-2 . PMID 8805557 .
•   Andersen JF, Sanders DA, Gasdaska JR, Weichsel A, Powis G, Montfort WR (november 1997). "Humana tioredoxinhomodimerer: reglering av pH, roll av aspartat 60 och kristallstrukturen av aspartat 60 --> asparaginmutant". Biokemi . 36 (46): 13979–88. doi : 10.1021/bi971004s . PMID 9369469 .
•   Maruyama T, Kitaoka Y, Sachi Y, Nakanoin K, Hirota K, Shiozawa T, Yoshimura Y, Fujii S, Yodoi J (november 1997). "Tioredoxinuttryck i det mänskliga endometriet under menstruationscykeln" . Molekylär mänsklig reproduktion . 3 (11): 989–93. doi : 10.1093/molh/3.11.989 . PMID 9433926 .
•   Sahlin L, Stjernholm Y, Holmgren A, Ekman G, Eriksson H (december 1997). "Uttrycket av tioredoxin-mRNA ökar i den mänskliga livmoderhalsen under graviditeten . " Molekylär mänsklig reproduktion . 3 (12): 1113–7. doi : 10.1093/molh/3.12.1113 . PMID 9464857 .
•   Maeda K, Hägglund P, Finnie C, Svensson B, Henriksen A (november 2006). "Strukturell grund för målproteinigenkänning av proteinet disulfidreduktas tioredoxin" . Struktur . 14 (11): 1701–10. doi : 10.1016/j.str.2006.09.012 . PMID 17098195 .

externa länkar

• Tioredoxin vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P10599 (Thioredoxin) i PDBe-KB .