Rintatolimod
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Ampligen |
| Andra namn | PolyI: PolyC12U |
Administreringsvägar _ |
IV |
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| UNII | |
| KEGG | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Rintatolimod , som säljs under varumärket Ampligen , är ett läkemedel avsett för behandling av kroniskt trötthetssyndrom (CFS). Det finns vissa bevis för att det kan förbättra vissa CFS-symtom.
Det är ett immunmodulerande dubbelsträngat RNA- läkemedel som liknar det prototypiska RNA- poly I:C, som först syntetiserades på 1970-talet och tillverkades av Hemispherx Biopharma , som senare döptes om till AIM ImmunoTech .
Även om Ampligen ursprungligen godkändes för användning i Kanada 1997 och fick status som särläkemedel för behandling av CFS i Europeiska Unionen 2000, är den godkänd för användning endast i Argentina. Dess status i Kanada, enligt senare information, är som ett specialanvändningsprogram. Rintatolimod har ännu inte godkänts som ett lagligt receptbelagt läkemedel för att behandla några formellt definierade hälsotillstånd, sjukdomar eller symtom i USA eftersom det fortfarande klassificeras av US Food and Drug Administration (FDA) som ett experimentellt läkemedel .
2007 lämnade Hemispherx in en ny läkemedelsansökan till US Food and Drug Administration (FDA) för att marknadsföra och sälja rintatolimod för behandling av CFS, men detta avslogs i december 2009, eftersom FDA drog slutsatsen att de två randomiserade kontrollerade studierna "gjorde inte tillhandahålla trovärdiga bevis på effekt" och "på grund av kliniska, statistiska, kliniska farmakologiska, icke-kliniska brister, produktkvalitet och inspektionsbrister." FDA begärde att Hemispherx skulle genomföra minst en ytterligare kontrollerad studie för att visa effektivitet vid behandling av CFS. I augusti 2012 lämnade Hemispherx in ytterligare analyser av de ursprungliga data från kliniska prövningar, men lämnade inte in ytterligare prövningar för granskning. Fyra månader senare röstade en kommitté inom FDA med 8–5 mot godkännande av rintatolimod, återigen med hänvisning till otillräckliga data. Det finns två öppna användningsområden i USA, under Dr. Dan Peterson i Nevada och Dr. Charles Lapp i North Carolina.
Ampligen fortsätter dock att utvärderas och är från och med maj 2021 involverad i fas 3 och fas 2-studier för myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS) och flera cancerformer.
Medicinsk användning
Från och med 2021 finns det begränsade vetenskapliga bevis som stöder den terapeutiska effekten av rintatolimod vid behandling av CFS. Antalet dubbelblinda, placebokontrollerade humanstudier som publicerats i välrenommerade peer-reviewade tidskrifter är mycket sparsamt. Det finns dock en liten mängd bevis från preliminära kliniska studier av begränsad omfattning som indikerar att administrering av rintatolimod kan förbättra den dagliga livskvaliteten för personer som diagnostiserats med CFS. Rintatolimod designades med den terapeutiska avsikten att bevara humana cellers friska funktion genom att förbättra varje cells immunresistens mot aktivt invasiva virus och okontrollerbart prolifererande humana tumörceller, t.ex. cancerväxter. Därför, om rintatolimod har visat sig vara effektivt i sin ursprungligen avsedda roll som en förening för att förbättra mänskliga cellers motståndskraft mot virus och tumörer, antas det av vissa läkare att det potentiellt skulle kunna verka synergistiskt med andra antivirala läkemedel för att förhindra mänskliga infektioner från aviär influensa om den administreras samtidigt med dem.
Bieffekter
En oberoende granskning av rintatolimod-studier vid CFS publicerades i decembernumret 2006 av Journal of Clinical Virology . Den drog slutsatsen att Ampligen har tolererats "i allmänhet väl", med en "låg förekomst av klinisk toxicitet", särskilt jämfört med toxiciteten hos de sjukdomar som den används för att behandla. "Inga allvarliga säkerhetsproblem har resulterat från administrering av cirka 75 000 doser IV (oftast 400 mg) två gånger i veckan under upp till ett års perioder eller mer. Djurtoxicitetsstudier stöder denna observation hos människor, med primater som visar den största säkerhetsmarginalen. " En mild rodnadsreaktion har inträffat hos cirka 15 % av patienterna, och mer sällsynta rapporterade biverkningar inkluderar frossa , feber , sjukdomskänsla , leukopeni , neutropeni och leukocytos . Vissa av dessa biverkningar kan hänföras till en tillfällig Herxheimer-reaktion som svar på patogendöende. Enligt Hemispherx och patienters vittnesmål avtar biverkningar, när de uppstår, vanligtvis inom 3–4 månader eller mindre.
Handlingsmekanism
Ett verkningssätt för detta läkemedel är att stimulera det medfödda immunförsvaret , även kallat det ospecifika immunsystemet, och den första försvarslinjen. Enligt en studie publicerad i Journal of Immunology och som återspeglas i ett pressmeddelande från Hemispherx, stimulerar Rintatolimod det medfödda immunsystemet genom att binda till toll-liknande receptorer 3 (TLR-3) och aktivera TLR-3-receptorerna för brett spektrum immunsvar. TLR-3-receptorer är lokaliserade intracellulära vid membranen av endosomer. De är en del av en familj av "mönsterigenkännande"-receptorer som upptäcker patogener omedelbart, långt innan den långsammare adaptiva immuniteten kan ingripa mot främmande inkräktare. Dessa receptorer är avgörande för den första linjen av immunologiskt försvar mot ett brett spektrum av patogener, inklusive virus och cancer. [ citat behövs ]
Mekanismen för rintatolimod i förhållande till CFS är inte säker, men tros innefatta RNase L- enzymet. Rintatolimod är ett dsRNA, och när TLR-3 känner av ett dsRNA, tros det vidarebefordra ett meddelande till cellerna att producera interferoner (IFN) . IFN är en grupp av signalmolekyler som frisätts av celler som svar på närvaron av patogena virus eller bakterier. Dessa signalmolekyler aktiverar (bland annat) immunsystemets skyddande försvar som utrotar patogener. En sådan försvarsmekanism som tros aktiveras av rintatolimod är produktionen av enzymet RNase L. Detta enzym bryter ner RNA, både viralt och cellulärt. Nedbrytning av RNA förhindrar virus- och cellreplikation, och destruktion av allt RNA i ett virus eller en cell är det sista steget före apoptos eller död. Ackumulering av en inaktiv form av RNas L kan vara associerad med CFS.
Historia
Rintatolimod-utvecklingen utvecklades från en 1960-talssyntes av Merck & Co. , en dubbelsträngad RNA-förening av inosin- och cytidylsyrarester (poly I:poly C eller poly I:C). Poly I:C hämmade tumörtillväxt genom att inducera IFN-produktion, men var för giftig för att användas. modifierade William A. Carter, en postdoktor vid Johns Hopkins University , dsRNA -molekylen genom att lägga till uridylsyramolekyler med specifika intervall längs RNA-kedjan. Den nya föreningen, kallad Ampligen (för AMPLIfied GENetic activity) stimulerade interferonproduktion som poly I:C, men med mycket lägre toxicitet. Det är också känt som "poly I:poly C12U".
Dr Carter grundade ett företag baserat på föreningen och licensierade den från Johns Hopkins. I slutet av 1980-talet eftersträvade Carter och hans företag, HEM Research, Inc., human terapeutisk användning av rintatolimod, såväl som icke-terapeutisk användning, såsom diagnostiska tester för HIV och skydd av växter från patogener.
Rintatolimod testades i kliniska prövningar i USA med början 1988, efter att DuPont investerat 30 miljoner dollar i Hemispherx. Den första framgången i ett litet försök för AIDS- behandling följdes av svårigheter att övertala FDA att tillåta storskaliga försök. År 1991 troddes möjligheten att godkännas för en stor rättegång som genomfördes i USA vara borta. Hemispherx började sedan flytta kliniska prövningar till Kanada och Belgien .
I Belgien har rintatolimod varit tillgängligt för användning sedan läkemedlets test började i maj 1996. Det har också varit tillgängligt under Kanadas Emergency Drug Release Program för både CFS- och HIV-behandling sedan 1996, med marknadsföringsrättigheter kontrollerade av Biovail Corporation International. Ett avtal mellan det spanska företaget Esteve och Hemispherx 2002 gav Esteve rätt att utföra kliniska prövningar på egen bekostnad i Spanien , Portugal och Andorra . Bioclones (PTY) Ltd, ett brittiskt företag, beviljades exklusiva marknadsföringsrättigheter till rintatolimod i Storbritannien, Irland och flera länder på södra halvklotet. Marknadsföringsavtalet med Bioclones avslutades 2005. Under sin utvecklingshistoria har rintatolimod fått olika beteckningar, inklusive "särläkemedelsprodukt" och "nödförsäljningstillstånd för compassionate cost recovery", båda från FDA, och "lovande" kliniskt resultatbaserad erkännande om utvärdering av vissa sammanfattande kliniska rapporter (AHRQ, Agency Health Research Quality).
Enligt US National Academy of Sciences Institute of Medicine är "Kroniskt trötthetssyndrom en sjukdom som kännetecknas av djup trötthet, kognitiv dysfunktion, sömnavvikelser, autonoma manifestationer, smärta och andra symtom som förvärras av alla slags ansträngningar. CFS kan allvarligt försämrar patienternas förmåga att leva sitt normala liv." I oktober 2007 lämnade Hemispherx BioPharma in sin första nya läkemedelsansökan (NDA) till FDA för rintatolimod för behandling av CFS. I december 2007 ansåg myndigheten att ansökan var ofullständig, med hänvisning till brister inklusive bristande dosintervall, statistiska analysplaner som inte överensstämde med protokoll, databasavvikelser och brist på klinisk farmakologi och cancerframkallande data . I början av 2009 lämnade Hemispherx återigen in rintatolimod för FDA-godkännande för CFS-behandling. FDA planerade deras beslut till den 25 maj samma år och sköts upp två gånger. Företaget fick ett komplett svarsbrev från byrån om rintatolimods NDA i december 2009, med begäran om ytterligare data.
2007, och igen under svininfluensapandemin 2009, sa Carter att rintatolimod också kunde användas som ett H1N1 -influensavaccinförstärkare, med hänvisning till in vitro -studier med Ampligen och neuraminidashämmare oseltamivir och zanamivir (varumärken Tamiflu och Relenza).
Hemispherx Biopharma fortsätter att arbeta med FDA för godkännande av rintatolimod för CFS-behandling. Den 20 december 2012 röstade en rådgivande kommitté för FDA för rintatolimods säkerhet för kommersiellt bruk (omröstning 8 till 5), men inte för dess effektivitet (4 till 9). Det fullständiga svarsbrevet bad om mer studiedata innan rintatolimod godkännande. Den 12 januari 2015 släppte företaget nya in vitro- studieresultat som visar att låg naturlig mördarcellfunktion förknippas med större CFS-sjukdomssymptom, och att rintatolimodbehandling ökar den genomsnittliga NK-cellaktiviteten med över 100 %. Den nya studierapporten "Low Natural Killer (NK) Activity Observed Across the Chronic Fatigue Syndrome (CFS) Disease Spectrum", har lämnats in som en vetenskaplig artikel för peer review och publicering. Utöver de nya studieresultaten, sammanfattar artikeln sex stödjande publikationer av resultat med mer än 150 CFS-patienter, vilket korrelerar ökad debilitet av CFS och låg NK-cellaktivitet. Kliniska tester pågår för närvarande för att avgöra om ökningen av NK-cellaktivitet med rintatolimod in vivo associerar med minskad CFS-sjukdoms svårighetsgrad och ökad fysisk uthållighet och prestationsmått.
Status runt om i världen från och med 2022
Även om Ampligen ursprungligen godkändes för användning i Kanada 1997 och fick status som särläkemedel för behandling av CFS i Europeiska Unionen 2000, är den godkänd för användning endast i Argentina. Dess status i Kanada, enligt senare information, är som ett Special Access Program, via My Tomorrows-programmet som inrättats i Amsterdam. Det är än så länge utan FDA-godkännande och klassas som experimentellt i USA. [ citat behövs ]
Den godkändes för användning i Argentina och kommer snart att vara redo för kommersiell försäljning. Intresset stiger i det landet efter ökningar av antalet ME/CFS-fall efter SARS-epidemin 2002–2003, och man räknar med en liknande ökning av ME/CFS-fall från SARS-CoV-2.
2007 lämnade Hemispherx in en ny läkemedelsansökan till US Food and Drug Administration (FDA) för att marknadsföra och sälja rintatolimod för behandling av CFS, men detta avslogs i december 2009, eftersom FDA drog slutsatsen att de två randomiserade kontrollerade studierna "gjorde inte tillhandahålla trovärdiga bevis på effekt" och "på grund av kliniska, statistiska, kliniska farmakologiska, icke-kliniska brister, produktkvalitet och inspektionsbrister." FDA begärde att Hemispherx skulle genomföra minst en ytterligare kontrollerad studie för att påvisa effektivitet vid behandling av CFS. [ citat behövs ]
I augusti 2012 lämnade Hemispherx ytterligare analyser av de ursprungliga data från kliniska prövningar till FDA, men lämnade inte in ytterligare prövningar för granskning. Fyra månader senare röstade en kommitté inom FDA med 8–5 mot godkännande av rintatolimod, återigen med hänvisning till otillräckliga data.
Arbetet med läkemedlet fortsätter, och det har inte funnits något godkännande från amerikanska FDA, från och med maj 2021. Det finns öppen användning i USA under Dr. Dan Peterson i Nevada.
Från och med 2022 godkändes rintatolimod i Argentina och är redo att "lansera i väntan på FDA-exporttillstånd"
Kontrovers
1998 och 2000 mottog Hemispherx meddelanden om överträdelse från FDA för att ha främjat rintatolimod som säkert och effektivt innan FDA godkände, i strid med den federala lagen om livsmedel, läkemedel och kosmetika .
Även i slutet av 1990-talet rapporterade Manuel Asensio om Hemispherx och sa att företaget var övervärderat. Han kritiserade Hemispherx och dess rintatolimod-resultat och påstod en mängd olika förseelser , inklusive anklagelser om att vägra att leverera rintatolimod efter att kliniska prövningar har avslutats, och att utfärda missvisande resultat för att bredda marknaderna för rintatolimod.
1998 lämnade Hemispherx Biopharma in ett klagomål mot Asensio och hans företag, med påstående om ärekränkning, konspiration och inblandning i dess affärsrelationer genom en kortsäljningskomplott. Efter att en jury avvisat ärekränkningsanspråken mot Asensio, utlystes en rättegång.
Den 2 november 1999 ställde Mary Schweitzer, en CFS-patient som hade behandlats med rintatolimod, frågan om varför Ampligen aldrig har blivit snabbspårad av de amerikanska folkhälsomyndigheterna vid Chronic Fatigue Syndrome Co-ordinating Committee of the US Department of Health and Human Services . Gräsrotsaktivismen för FDA-godkännande av Ampligen växte och fortsätter. Ansträngningar under 2015 för att stimulera FDA-godkännandet av Ampligen inkluderar framställningar, vädjan till kongressutfrågning och populär organisering av sociala mediegrupper.
Adam Feuerstein, journalist för The Street , har publicerat flera artiklar som är hårt kritiska mot Hemispherx BioPharma, Inc. I juni 2009 påstod Feuerstein att företaget "sökte avleda investerarnas uppmärksamhet från det försenade godkännandet av Ampligen som behandling för kronisk trötthet syndrom" genom att på sju dagar utfärda tre pressmeddelanden om forskning från 2007 om möjliga tillämpningar av Ampligen som ett influensavaccinförstärkare, där Hemispherx uppgav att Ampligen kunde användas mot H1N1-svininfluensan. Den här artikeln hävdade också att pressmeddelandena var missvisande, eftersom de antydde att forskningen hade gjorts 2009. När Hemispherx erbjöd Ampligen som ett potentiellt H1N1-vaccin eller vaccinförstärkare, avslog den amerikanska regeringen dem, och Feuerstein skrev, "Hemispherx Biopharma har varit stänga ute från den amerikanska regeringens ansträngningar att lagra vaccin mot H1N1-influensan."
Forskning
Rintatolimod har studerats på människor sedan 1994. I början av 2015 rekryterade den öppna studien AMP 511 av rintatolimod vid CFS fortfarande deltagare. Öppna studier används vanligtvis när den kontrollerade prövningen har avslutats och behandlingen fortsätter så att försökspersonerna och kontrollerna kan fortsätta att få prövningsläkemedlet tills marknadsföringsgodkännande erhålls. Hemispherx-ledningen hade missat flera deadlines för NDA-anmälan tidigare, inklusive slutet av 2005, tredje kvartalet 2006 och första kvartalet 2007. I oktober 2007 lämnades det amerikanska FDA Ampligen NDA in. I december 2009 utfärdade FDA ett fullständigt svarsbrev som vägrade Hemispherx nya läkemedelsansökan för rintatolimods behandling av CFS. FDA drog slutsatsen att de två RCT:erna "inte gav trovärdiga bevis på effektivitet." Byrån rekommenderade minst en ytterligare sexmånadersstudie, 300-patientstudier och cancerogenicitetsstudier för gnagare. [ citat behövs ]
Rintatolimod administreras intravenöst . Det administreras vanligtvis två gånger i veckan under perioder på ett år eller längre. Två toxikologiska studier hade slutförts från och med 2007, som fastställde säkerheten för intranasala och intramukosala metoder för administrering av Ampligen som immunstimulerande vaccin. Hemispherx har bedrivit forskning på en oral version av rintatolimod med hjälp av nukleinsyrateknologi relaterad till rintatolimod.