Nikarbazin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
N , N' -bis(4-nitrofenyl)urea-4,6-dimetylpyrimidin-2(1H) -on (1/1) |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.005.782 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C19H18N6O6 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 426,38 g/mol |
| Utseende | ljusgult pulver |
| Densitet | 0,5 g/ml |
| Smältpunkt | 265-275 C |
| lätt löslig i dimetylsulfoxid (DMSO) och dimetylformamid (DMF); olösligt i vatten och metanol | |
| Farmakologi | |
| QP51AE03 ( WHO ) | |
| Faror | |
| Dödlig dos eller koncentration (LD, LC): | |
|
LC 50 ( mediankoncentration )
|
>0,147 mg/L hos råttor |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Nikarbazin är ett koccidiostatika som används på köttkycklingar . Det används också som preventivmedel för populationskontroll av kanadagäss och vilda duvor .
Det är också ett brett spektrum antiparasitläkemedel som är godkänt för veterinärmedicinskt bruk, effektivt på Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum och Taenia sp. och Mesocestoides sp. . Kända varumärken för specifika länder inkluderar:
- Carbigran (USA)
- Ceva Nicarbazin (Sydafrika)
- Cycarb (Nya Zeeland)
- Keymix (Australien)
- Koffogran (Sydafrika)
- Kofozin (Israel)
- Nikarb 25 % (USA)
- Nicarbazin (Israel)
- Nicarbazin Elanco (USA)
- Nicarbmax 100 % (Nya Zeeland)
- Nicarmix (USA)
- Ovistop (Italien och Costa Rica)
- OvoControl (USA)
- PhiCarb (Australien)
- R-12 (Belgien)
Ur kemisk synvinkel är nikarbazin ett ekvimolärt komplex bildat av 1,3 - bis (4-nitrofenyl) urea och 4-6 dimetyl-2- (1H) - pyrimidinon även kallad 4,4'-dinitrokarbanilid (DNC) och 2-hydroxi-4,6-dimetylpyrimidin (HDP).
DNC representerar den biologiskt aktiva delen av komplexet, men för att absorberas måste den vara bunden till HDP. På grund av dess hydrofoba natur absorberas enbart DNC dåligt och har en begränsad "biologisk tillgänglighet", så efter oral administrering skulle den elimineras utan att absorberas. DNC kräver därför att HDP absorberas och uppnår en plasmanivå som tillåter en effekt i målarten.
Efter oral administrering dissocierar nikarbazin snabbt in vivo till sina två HDP- och DNC-komponenter, som följer olika utsöndringsvägar: 95 % av HDP elimineras snabbt med urin, medan DNC förblir längre och elimineras huvudsakligen med feces.
Metabolism och utarmning av de två komponenterna har studerats omfattande med användning av kol-14-märkt nikarbazin. Efter oral administrering dissocierar nikarbazin snabbt in vivo till sina två komponenter HDP och DNC, som absorberas genom tarmen, passerar sedan in i blodet och följer olika utsöndringsvägar. HDP utsöndras snabbare än DNC, främst genom njurarna via urinen, medan DNC absorberas snabbare än HDP och utsöndras långsammare än den senare genom levern, via avföringen. Inga betydande rester av någon av komponenterna märks i något tyg efter 7 dagar. DNC ackumuleras i ägg och normalt är koncentrationen av DNC i ägg mindre än 5 ppm.
De två komponenterna HDP och DNC genomgår inte metabolism in vivo och in vitro, förutom bildningen av derivat som strukturellt liknar nitroanilin. Denna möjlighet förefaller dock extremt avlägsen och kan endast uppnås i laboratoriet, i synnerhet kemisk-fysikaliska förhållanden (hög temperatur i en starkt sur miljö).
Av de två komponenterna i nikarbazinmolekylen får DNC en betydelse ur toxikologisk synvinkel eftersom den förblir längre i kroppen. DNC-molekylen betraktades därför som en markörförening i reststudier.
Aktiviteter
Nikarbazin, som finns tillräckligt länge på världsmarknaden, är förstahandsprodukten som koccidiostatisk, på grund av dess säkra användning, vid uppfödning av slaktkycklingar . Kända varumärken för specifika länder inkluderar: Carbigran (USA); Ceva Nicarbazin (Sydafrika); Cycarb (Nya Zeeland); Keymix (Australien); Koffogran (Sydafrika); Kofozin (Israel); nikarb 25 % (USA); Nikarbazin (Israel); Nicarbazin Elanco (USA); Nicarbmax 100 % (Nya Zeeland); Nicarmix (USA); PhiCarb (Australien) [ citat behövs ]
Användningen av nikarbazin som koccidiostatika har visat, även om det är i en helt reversibel form, en hämmande effekt på värphönsens produktiva och reproduktiva funktioner, med åtföljande minskning av äggproduktionen och deras vikt samt en minskning av kläckningskapaciteten. De depressiva effekterna på ägglossning som finns hos fjäderfä har utgjort den rationella grunden för utvecklingen av något preparat, innehållande nikarbazin, som används för preventivmedel i populationen av herrelösa duvor. Kända varumärken för specifika länder inkluderar: Ovistop (Italien); OvoControl (USA); R-12 (Belgien) [ citat behövs ]
Nicarbazin är också ett brett spektrum antiparasitläkemedel som är godkänt för veterinärmedicinskt bruk, effektivt på Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum och Taenia sp. och Mesocestoides sp. . [ citat behövs ]
Koccidiostatisk aktivitet
Nicarbazin är aktivt på vissa arter av Emeria med olika känslighet. Till skillnad från andra koccidiostatika uppvisar nikarbazin sällan resistensfenomen mot de vanligaste koccidioserna såsom de som stöds av Emeria tenella. [ citat behövs ]
Den dos av nikarbazin som vanligtvis används för att förebygga cekal och intestinal coccidios hos kycklingar är 125 ppm i foder. [ citat behövs ]
Nikarbazin används ofta i kombination med jonofora antibiotika för att öka aktivitetsspektrumet och minska resistensfenomenet. [ citat behövs ]
Effekter på reproduktionsfunktionen hos kycklingar
Administrering av nikarbazin till värphöns var associerad med en minskning av äggproduktion och vikt. Minsta dos som visade sig kunna ge dessa effekter var 50 ppm på äggvikten och 70 ppm på äggproduktionen. Intensiteten av dessa effekter korrelerades med dosen och varaktigheten av behandlingsperioden. Behandling med nikarbazin under en vecka, vid en koncentration av 125 ppm, minskade äggproduktionen med 50 %, medan äggproduktionen vid en dos på 400 ppm var helt undertryckt.
Mekanismen genom vilken äggproduktionen minskar verkar vara resultatet av minskad hypotalamisk känslighet för exogent progesteron, medan hypofysens förmåga att svara på luteinutsöndringsfaktorn (LHRF) förblir intakt.
Det antogs att nikarbazin inte bara kunde förhindra avsättningen av äggulans beståndsdelar i äggstocken, utan att det också kunde motverka hypotalamusens stimulerande funktion, troligen på grund av ett otillräckligt hormonsystem. Injektion av LHRF i nikarbazinbehandlade djur resulterar i en omedelbar och förhöjd plasma-LH-koncentration på grund av den tidigare ackumulerade LH-hypofysen på grund av avsaknaden av hypotalamisk stimulans.
Nyligen genomförda studier har visat att verkningsmekanismen för nikarbazin är relaterad till hämningen av spermiereceptorställena ZP3.
Dessa effekter på äggproduktion och vikt har visat sig vara reversibla. Normal produktion återupptas från en till tre veckor efter avslutad nikarbazinbehandling. Äggen återgår till normal storlek inom cirka tio dagar.
Minskad äggkläckning
Nikarbazin som administreras till höns har ingen effekt på fertiliteten eller överlevnaden för kycklingar. Den huvudsakliga effekten är ökningen av embryodödlighet under de första sju dagarna.
Verkningsmekanismen för nikarbazin kräver att fågeln får i sig betet i tillräcklig mängd för att nå en blodkoncentration såsom DNC som sedan kan tillåta dess avsättning i äggulan på äggen som bildas. Det tar 5–7 dagar att nå blodnivån som tillåter absorption i äggulan. Hos värphönan, som hos nästan alla fåglar, tar ägget cirka 14 dagar att utvecklas innan det deponeras. Under utvecklingen av ägget är de sista 5–7 dagarna av särskild betydelse, en period då äggulan når sin maximala utveckling, äggviten och skalet fullbordas och ägget deponeras. Interferens med äggkläckning uppnås endast om måldjuret konsumerar en effektiv dos bete under denna period av äggutveckling. [ citat behövs ]
Den lägsta dosnivån som påverkar kläckningen är 10 till 20 ppm. En ökning av dosen ökar effekten på kläckningen. Vid 20 ppm reduceras kläckningskapaciteten med ca 20%, från 50 till 125 ppm med ca 50%. Äggen från höns som behandlats med 700 ppm nikarbazin kläcks inte. [ citat behövs ]
Kläckningen återgår till det normala från 7 till 21 dagar efter uttaget av nikarbazin.
Effekter på duvans reproduktiva funktion
Den okontrollerade numeriska utvecklingen av duvkolonier i stadsområden medför hälsoproblem för människor och andra djur och sätter integriteten hos byggnaderna och det monumentala arvet i städer på spel. [ citat behövs ]
De begränsande effekterna på reproduktionsförmågan, som inträffade hos värphöns efter behandling med nikarbazin, föreslog användningen av denna förening för preventivmedel mot duvor. [ citat behövs ]
I en studie genomförd 1993 användes 40 par duvor, indelade i 4 grupper och behandlades med nikarbazinmedicinerat foder i doser på 0, 50, 230 och 400 ppm under en period av 120 dagar
100 % av de fertila äggen med födelse av lika många kycklingar i kontrollgruppen (0 ppm), de motsvarade fertilitetsgrader på 33,3 % till 50 ppm, av 43,3 % till 230 ppm, medan fertiliteten var noll vid den högre dosen (400 ppm) . [ citat behövs ]
De erhållna resultaten verkar vara kopplade till de morfofunktionella modifieringarna som visas i de avlivade djurens reproduktionsapparat även om deras storlek inte verkar proportionell mot doserna. Behandlingen verkar inte ha förändrat djurens allmänna hälsotillstånd. De biokemiska och anatomopatologiska undersökningarna har uteslutit anatomiska skador på de använda doserna, medan reversibiliteten av de funktionella modifieringarna av reproduktionsapparaten har bekräftats. [ citat behövs ]
En studie, utförd av Chelazzi i distriktet Florens, i syfte att utvärdera effekterna av nikarbazin på antalet duvor i olika områden, involverade behandling av djuren med majskorn tillsatta nikarbazin (800 ppm) under perioden mellan kl. slutet av februari och början av oktober, med en daglig dos på 10 g/huvud under 5 dagar i veckan. [ citat behövs ]
De erhållna resultaten visade tydligt att administreringen av nikarbazin ledde till en minskning av antalet kolonibildande duvor utan närvaro av dödliga effekter.
Bursi, i fälttester utförda under åren 1997–1998, understryker hur administreringen av ett foder bestående av majskorn belagda på ytan med nikarbazin i en koncentration av 800 ppm, från februari till oktober med en dos på 30 g/djur /dag (24 mg nikarbazin/huvud/dag) till duvor som finns i stadskärnorna Parma, Forlì, Carpi och San Felice s/P, gör det möjligt att uppnå intressanta resultat angående aktiviteten av denna aktiva ingrediens.
Faktum är att de folkräkningar som genomfördes under de tre månaderna efter behandlingen, med samma metodik som användes före behandlingen, har visat på en betydande minskning av herrelösa duvor i stadsmiljön, vilket först och främst gäller årets "romaner", och ett dödlighetsvärde för de enskilda kolonierna normalt för arten och miljöförhållandena, utan toxiska effekter på grund av behandlingen med nikarbazin, som de nekroskopiska och bakteriologiska undersökningar som utförts på de allvarligt sjuka eller avlidna djuren under studien istället tillskrev infektionssjukdomar som är typiska av arten
Slutligen administrerade Ferri till 552 kolonier, för totalt 85562 duvor, en förening bestående av täckta majskorn med nikarbazin (800 ppm), i en dos av 8-10 g/huvud/dag under 5 dagar i veckan under perioden mars –Oktober åren 1990–2007. Författaren har observerat, genom kontroller utförda före och efter behandlingen, att effekten av nikarbazin på den numeriska densiteten hos duvor bestämmer en konstant minskning med 40–70 % av koloniantalet, med toppar som kan nå 85–90 %.
En bekräftelse av de tidigare observationerna angående effekterna av nikarbazin på reproduktionsaktiviteten hos duvor (Columba livia) härrör från resultaten erhållna av Avery et al. Behandlingen av 11 par duvor i fångenskap med ett foder som innehåller nikarbazin (5000 ppm) under 4 timmar om dagen, administrerat i en dos på 40 g/par utan annan föda, stör djurens reproduktionsförmåga. [ citat behövs ]
Författarna påpekade särskilt att äggproduktionen inte påverkades, men endast 9 av de 22 producerade äggen öppnade sig, med en minskning på 59 % jämfört med förbehandlingsperioden då vart och ett av de 11 paren som studerades producerade 2 kycklingar. I återhämtningsfasen, när det bearbetade fodret togs bort, producerade de 11 paren 18 kycklingar. Alla kycklingar som föddes under studien verkade friska och normala och det fanns inga fall av dödlighet bland de vuxna paren. Därför har författarna ansett nikarbazin som ett effektivt och säkert sätt att minska kläckningen av herrelösa duvor med en åtföljande numerisk minskning av deras populationer. [ citat behövs ]
Giftighet
Den akuta toxiciteten för nikarbazin var låg hos gnagare, med LD50-värden >25 000 mg/kg kroppsvikt hos mus och >10 000 mg/kg hos råtta. De enskilda komponenterna visade också låg oral toxicitet: LD50-värdena hos musen var 4000 och >18000 mg/kg kroppsvikt för respektive komponenter pyrimidinon och fenylurea. Nikarbazins giftfria natur har studerats omfattande och är väl dokumenterad i litteraturen. Efter mer än 50 års forskning är den enda konstanta biverkningen som uppstår vid intag av nikarbazin hos fåglar minskningen av förmågan att kläcka ägg. Fenomenet är relaterat till dosen och exponeringstiden. Litteraturen avslöjar också att nikarbazin inte skapar ackumulering och att reproduktionen återgår till det normala 7–10 dagar efter avslutat intag. De akuta toxicitetsvärdena för nikarbazin hos känsliga fåglar visas i följande tabell: Tabell 2 - Akuta toxicitetsvärden för arter som är mottagliga för nikarbazin
| Specie | Toxisk nivå |
|---|---|
| Gräsand CL 50 = 3680 ppm | CL 50 = 3680 ppm i den totala kosten |
| Virginia durkslag (Colinus virgilianus) | CL 50 > 5720 ppm i den totala kosten DL 50 > 2250 mg/kg/pv |
När det gäller symtomen orsakade av höga doser nikarbazin hos kycklingar, som en konsekvens av förgiftning orsakad av höga doser nikarbazin (2500 ppm) i fodret, uppvisade slaktkycklingarna efter 8 timmar från intag en svår dyspné, en permanent decubitus med en efterföljande förlängning av benet och vingen och en ökning av kroppstemperaturen, med dödliga resultat för vissa försökspersoner. Hypertermi, observerad hos kyckling efter intag av en hög nikarbazindos, bekräftades i en studie utförd av Beers et al., författarna konstaterade att en koncentration på 125 ppm nikarbazin i fodret kan öka fåglarnas kroppstemperatur, utsätts för termisk stress, vilket bestämmer viktiga förändringar i syra-basbalansen, i blodlaktatet och i hjärtfrekvensen. Sammantaget rapporterar informationen som publicerats om nikarbazin att det är en förening med giftfria effekter. Följande tabell ger en sammanfattning av data avseende akuta och maximala doser av nikarbazin som tolereras av vissa däggdjur.
| Specie | Enkeldos DL50 g/kg | ! Enkeldos DL50 ppm | ! Maximal dos som tolereras i kosten |
|---|---|---|---|
| Mus | >10 | >80 000 | |
| Råtta | >10 | >80,00 | 1 600 ppm i 177 dagar |
| Hund | >5 | >40 000 | 5g/kg/dag i 165 dagar (40 000 ppm) |
| Får | 4 000 ppm i kosten i 1 år | ||
| Kalv | 1 600 ppm i mjölk i 42 dagar | ||
| marsvin | >5 | >40 000 | |
| Kanin | >5 | >40 000 |
Data som publicerats av FAO/WHO:s expertkommitté för livsmedelstillsatser (JECFA) fastställer en no-observed-adverse-effect-nivå (NOEL) för råtta och hund, baserat på en 2-årig studie, på reproduktions- och teratologiska studier , som sträcker sig från 200 mg/kg till 400 mg/kg för Codex Alimentarius livsmedelssäkerhetsstandard. Dessa värden, översatta med dietnivåer från 1600 ppm till 3200 ppm, motsvarar uppgifterna från Ott. Nikarbazins dåliga toxicitet efter upprepade behandlingar bekräftas av studier utförda på råttor och hundar. En tvåårig studie utfördes på hunden som fick en diet innehållande fenylurea och pyrimidinon i dagliga doser på 0 + 0; 60 + 20; 180 + 60; 600 + 200 mg/kg. Serumalaninaminotransferas (ALT) ökade hos flera djur, medan en proliferation av gallgångar observerades hos en hund vid en dos av 600 + 200 mg/kg av blandningen av fenylurea + pyrimidinon . Inga andra effekter på grund av behandlingen har rapporterats. NOEL var 180 + 60 mg/kg. En 2-årig studie utfördes på råtta med en diet innehållande fenylurea och pyrimidon i dagliga doser, i mg/kg kroppsvikt på 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. Inga toxiska effekter relaterade till behandling eller ökad förekomst av tumörer har observerats. Den högsta dosen av blandningen på 300 + 100 mg/kg ansågs vara NOEL. Ett toxicitetstest av reproduktionsfunktion vid tre generationer utfördes på råttan som matades med en diet innehållande fenylurea + pyrimidinonblandningen i de dagliga doserna, i mg/kg kroppsvikt av 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. Vid den högsta dosen observerades sporadiska minskningar av antalet foster och en minskning av ökningen av kroppsvikt hos spädbarn under amning. Dessa effekter hittades inte hos majoriteten av djuren. Man drar slutsatsen att nikarbazin inte har någon effekt på reproduktionssystemet hos råtta. En organogenesstudie utfördes på råtta genom att administrera nikarbazinsond i doser av: 0, 70, 200 eller 600 mg/kg kroppsvikt på dagarna 7–17 av dräktigheten. Vid den högsta dosen observerades en minskning av kroppsvikt och matkonsumtion hos honor som behandlades med en dödlighet på 7/25 djur. Vid denna dos var fostrets utveckling försenad. Vissa fetala anomalier har observerats såsom hydronefros och hyperplastiska och lutande revben. Inga teratogena former observerades. NOEL ansågs vid en dos på 200 mg/kg. I USA anser Environmental Protection Agency nikarbazin som "praktiskt taget icke-giftigt" genom att jämföra dess toxicitet med sockers.