NNK
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
Metyl[4-oxo-4-(pyridin-3-yl)butyl]nitrösamid |
|
| Andra namn
N -nitrosonornikotinketon; 4-(Metylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| 3548355 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.164.147 |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
| FN-nummer | 2811 |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C10H13N3O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 207,233 g·mol -1 |
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
  
|
|
| Fara | |
| H301 , H302 , H317 , H351 | |
| P201 , P202 , P261 , P264 , P270 , P272 , P280 , P281 , P301+P310 , P301+P312 , P302 +P352 , P308+P313, P3303, P3303 , P3303 , P3303 , P3303 , P3303 , P331 405 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Nikotinhärledd nitrosaminketon ( NNK ) är en av de viktigaste tobaksspecifika nitrosaminerna som härrör från nikotin. Det spelar en viktig roll i karcinogenesen . Omvandlingen av nikotin till NNK medför öppning av pyrrolidinringen .
Syntes och förekomst
NNK kan framställas med standardmetoder för organisk syntes .
Tobak
NNK finns både i torkad tobak och produceras under dess förbränning (pyrolys). Mängden NNK som levererades i cigarettrök varierade från 30 till 280 ng/cigarett i en studie och 12 till 110 ng/cigarett i en annan.
Soltorkad tobak (aka "orientalisk") innehåller mycket lite NNK och andra TSNA på grund av låg nitratjord, brist på nitratgödsel och solhärdning. Flue-cured tobacco (aka "Virginia"-tobak), speciellt när man använder öppen låga, innehåller det mesta av NNK i amerikansk blandad tobak även om Marlboros "virginia blend" hade de lägsta nivåerna av NNK per nikotin av många testade med undantag av Naturlig amerikansk ande.
e-cigaretter
e-cigaretter omvandlar inte nikotin till NNK på grund av deras lägre driftstemperaturer. Mängden NNK som levereras av e-cigaretter når 2,8 ng per 15 bloss (ungefär 1 cigarett). NNK hittades i 89 % av koreanska e-cigarettvätskor . Koncentrationerna sträcker sig från 0,22 till 9,84 µg/L. För den produkt som hade den högsta mängden, om 1 ml motsvarar 20 cigaretter, skulle det finnas 9,84/20 = 0,5 ng NNK per e-cigarettdos. Cigaretter med 1 gram tobak i genomsnitt cirka 350 ng.
Biologi
Ämnesomsättning
NNK är initialt ett procarcinogen som behöver aktiveras för att utöva sina effekter. Aktiveringen av NNK görs av enzymer från multigenfamiljen cytokrompigment (CYP). Dessa enzymer katalyserar hydroxyleringsreaktioner. Förutom CYP-familjen kan NNK också aktiveras av metaboliska gener, som myeloperoxidas (MPO) och epoxidhydrolas (EPHX1). [ citat behövs ] NNK kan aktiveras på två olika vägar, den oxidativa vägen och den reduktiva vägen. I den oxidativa metabolismen genomgår NNK en α-hydroxylering katalyserad av cytokrom P450. Denna reaktion kan utföras på två vägar, nämligen genom a-metylhydroxylering eller genom a-metylenhydroxylering. Båda vägarna producerar den cancerframkallande metaboliserade isoformen av NNK, NNAL. [ citat behövs ]
I den reduktiva metabolismen genomgår NNK antingen en karbonylreduktion eller en pyridin-N-oxidation, båda producerar NNAL. [ citat behövs ]
NNAL kan avgiftas genom glukuronidering och producerar en icke-cancerframkallande förening som kallas NNAL-Glucs. Glukuronideringen kan ske på syret bredvid ringen (NNAL-O-Gluc), eller så sker den på kvävet inuti ringen (NNAL-N-Gluc). NNAL-Glucs utsöndras sedan via njurarna i urinen.
Signalvägar
När NNK väl har aktiverats initierar NNK en kaskad av signalvägar (till exempel ERK1/2, NFκB, PI3K/Akt, MAPK, FasL, K-ras), vilket resulterar i okontrollerad cellulär proliferation och tumörbildning.
NNK aktiverar µ en m-calpainkinas som inducerar lungmetastas via ERK1/2-vägen. Denna väg uppreglerar cellulär myelocytomatos (c-Myc) och B-cellsleukemi/lymfom 2 (Bcl2) där de två onkoproteinerna är involverade i cellulär proliferation, transformation och apoptos. NNK främjar också cellöverlevnad via fosforylering med samarbete mellan c-Myc och Bcl2 vilket orsakar cellmigration, invasion och okontrollerad proliferation.
ERK1/2-vägen fosforylerar också NFκB vilket orsakar en uppreglering av cyklin D1, ett G1-fasregulatorprotein. När NNK är närvarande involverar det direkt cellulär överlevnad beroende på NFκB. Ytterligare studier behövs för att bättre förstå NNK-cellulära vägar för NFκB.
Fosfoinositid 3-kinas (PI3K/Akt) vägen är också en viktig bidragande faktor till NNK-inducerade cellulära transformationer och metastaser. Denna process säkerställer proliferation och överlevnad av tumörframkallande celler. ERK1/2- och Akt-vägarna visar följdändringar i nivåer av proteinuttryck som ett resultat av NNK-aktivering i cellerna, men ytterligare forskning behövs för att helt förstå mekanismen för NNK-aktiverade vägar. [ citat behövs ]
Patologi
Giftighet
NNK är känt som en mutagen , vilket betyder att den orsakar polymorfismer i det mänskliga genomet. Studier visade att NNK inducerade genpolymorfismer i celler som involverar celltillväxt, proliferation och differentiering. Det finns flera NNK-beroende vägar som involverar cellproliferation. Ett exempel är cellvägen som koordinerar nedregleringen av retinsyrareceptor beta ( RAR-β). Studier visade att med en 100 mg/kg dos av NNK bildades flera punktmutationer i RAR-β-genen, vilket inducerade tumörbildning i lungorna. [ citat behövs ]
Andra gener som påverkas av NNK inkluderar sulfotransferas 1A1 (SULT1A1), transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β) och angiotensin II (AT2). [ citat behövs ]
NNK spelar en mycket viktig roll i gentystnad , modifiering och funktionell störning som inducerar karcinogenes .
Hämning
Kemiska föreningar härrörande från korsblommiga grönsaker och EGCG hämmar lungtumörbildning av NNK i djurmodeller . Huruvida dessa effekter har någon relevans för människors hälsa är okänt och är föremål för pågående forskning. [ citat behövs ]