N- acetylmannosamin

N- acetylmannosamin
Namn
	IUPAC-namn 2-(acetylamino)-2-deoxi-p-D-mannopyranos
Identifierare
CAS-nummer	7772-94-3 ;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEMBL	ChEMBL1231391 ;
ChemSpider	9271300 ;
ECHA InfoCard	100.127.007
PubChem CID	11096158;
UNII	88J1ZMR63L ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID20884420 ;
	InChI InChI=1S/C8H15NO6/c1-3(11)9-5-7(13)6(12)4(2-10)15-8(5)14/h4-8,10,12-14H,2H2, 1H3,(H,9,11)/t4-,5+,6-,7-,8-/m1/ Nyckel: OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N ; InChI=1/C8H15NO6/c1-3(11)9-5-7(13)6(12)4(2-10)15-8(5)14/h4-8,10,12-14H,2H2, 1H3,(H,9,11)/t4-,5+,6-,7-,8-/m1/s1 Nyckel: OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMBC ;
	LEDER O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O;
Egenskaper
Kemisk formel	C8H15NO6 _ _ _ _ _ _
Molar massa	221,21 g/mol
Smältpunkt	118 till 121 °C (244 till 250 °F; 391 till 394 K)
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). ( vad är ?) Infobox referenser

N -acetylmannosamin är en hexosaminmonosackarid . Det är en neutral, stabil naturligt förekommande förening. N-Acetylmannosamin är också känd som N-Acetyl-D-mannosamin monohydrat, (som har CAS-registreringsnummer: 676347-48-1), N-Acetyl-D-mannosamin som kan förkortas till ManNAc eller, mindre vanligt, NAM ). ManNAc är den första engagerade biologiska prekursorn för N-acetylneuraminsyra (Neu5Ac, sialinsyra ) (Figur 1). Sialinsyror är de negativt laddade, terminala monosackariderna i kolhydratkedjorna som är bundna till glykoproteiner och glykolipider (glykaner).

Biologisk roll för ManNAc

ManNAc är den första engagerade biologiska prekursorn till Neu5Ac .

Initieringen av sialinsyrabiosyntes sker i cytoplasman . Huvudsubstratet för denna väg är UDP-GlcNAc , som härrör från glukos . I det hastighetsbegränsande steget av vägen omvandlas UDP-GlcNAc till ManNAc av UDP-GlcNAc 2-epimeras, kodat av epimerasdomänen av GNE. ManNAc fosforyleras av ManNAc-kinas som kodas av kinasdomänen av GNE. Sialinsyra blir "aktiverad" av CMP-sialinsyrasyntetas i kärnan. CMP-sialinsyra fungerar som en sialinsyradonator för att sialylera glykaner på begynnande glykoproteiner och glykolipider i Golgi-apparaten; det fungerar också som en cytoplasmatisk återkopplingshämmare av UDP-GlcNAc 2-epimerasenzymet genom att binda till dess allosteriska ställe. UDP-GlcNAc 2-epimeraskinaset är det hastighetsbegränsande steget i sialinsyrabiosyntesen. Om enzymet inte fungerar effektivt kan organismen inte fungera korrekt.

Syntes

Det finns flera sätt på vilka ManNAc kan syntetiseras och tre exempel följer.

Genom aldolasbehandling av sialinsyra. för att producera ManNAc och pyrodruvsyra.
Genom baskatalyserad epimerisering av N-acetylglukosamin.
Genom rodium(II)-katalyserad oxidativ cyklisering av glukala 3-karbamater.

ManNAc tillverkas nu i stora kvantiteter av New Zealand Pharmaceuticals Ltd, i en kommersiell process från N-acetylglukosamin.

Används

Sialylering av rekombinanta proteiner

Det finns normalt en viss nivå av glykansialylering inom ett glykoprotein, men med observationen att ofullständig sialylering kan leda till minskad terapeutisk aktivitet, blir det relevant att utvärdera cellinjerna och odlingsmedierna för att "humanisera" glykoproteinet för att förbättra prestanda och utbyte och minska tillverkningskostnaderna. Keppler et al. visade att GNE-enzymet var hastighetsbegränsande i humana hematopoetiska cellinjer och påverkade effektiviteten i cellytsialylering. Aktiviteten hos GNE-enzymet är nu erkänd som en av de definierande egenskaperna i den effektiva produktionen av sialylerade rekombinanta glykoproteinterapeutiska läkemedel. Förbättrad sialylering efter tillsats av ManNAc och andra stödjande ingredienser till odlingsmediet ökar inte bara tillverkningsutbytet, utan förbättrar också den terapeutiska effekten genom att öka lösligheten, öka halveringstiden och minska immunogeniciteten genom att minska bildningen av antikroppar mot det terapeutiska glykoproteinet.

Terapeutisk potential

När GNE-epimeraskinaset inte fungerar korrekt i människokroppen och därmed minskar tillgängligt ManNAc, är det rimligt att anta att behandling med ManNAc skulle kunna bidra till att förbättra hälsofördelarna. Den terapeutiska potentialen för ManNAc utvärderas för närvarande i flera sjukdomar där terapi kan dra nytta av dess förmåga att förbättra biosyntesen av sialinsyra.

GNE myopati

Sjukdomen GNE-myopati [tidigare känd som hereditary Inclusion Body Myopathy (HIBM) och Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles (DMRV)] manifesteras som progressiv muskelsvaghet. GNE-myopati är en sällsynt genetisk störning som orsakas av hyposialylerade muskelproteiner och glykosfingolipider eftersom det inte finns tillräckligt med metaboliskt ManNAc för att bilda Neu5Ac-terminalsockret. Det finns ingen tillgänglig terapi för att behandla GNE-myopati.

Njursjukdomar

Det finns en växande mängd bevis för att minskad aktivitet av GNE-enzymet i sialyleringsvägen i njurvävnad kan bidra till flera glomerulära njursjukdomar, på grund av bristen på Neu5Ac-terminalsockret på flera njurglykoproteiner.

Tre njursjukdomar som drabbar både barn och vuxna är minimal förändringssjukdom (MCD), fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) och membranös nefropati (MN). Dessa sjukdomar kännetecknas av proteinuri (protein i urinen) och i fallet med FSGS, en tendens till progressiv ärrbildning i glomerulus (njurarnas filtreringsenheter) som leder till njursjukdom i slutstadiet. Flera terapier finns tillgängliga för dessa sjukdomar, men dessa terapier ger inte varaktig minskning av proteinuri för många patienter och det kan finnas allvarliga biverkningar.

Det finns nu betydande prekliniska uppenbara korrelationer med humana njurbiopsiprover, att vissa patienter med MCD, FSGS eller MN har njursialinsyrabrist på sina glomerulära proteiner. ManNAc-terapi kan öka sialinsyraproduktionen och därefter öka sialyleringen av glomerulära proteiner.