Myoklonisk dystoni
| Myoklonus dystoni |
|---|
Myoklonisk dystoni eller Myoklonus dystoni syndrom är en sällsynt rörelsestörning som inducerar spontan muskelsammandragning som orsakar onormal hållning. Prevalensen av myoklonus dystoni har inte rapporterats, men denna störning faller under paraplyet av rörelsestörningar som drabbar tusentals över hela världen. Myoklonus dystoni är ett resultat av mutationer i SGCE -genen som kodar för ett integrerat membranprotein som finns i både neuroner och muskelfibrer. De som lider av denna sjukdom uppvisar symtom på snabba, ryckiga rörelser i de övre extremiteterna ( myoklonus ), såväl som förvrängning av kroppens orientering på grund av samtidig aktivering av agonist- och antagonistmuskler ( dystoni ).
Myoklonus dystoni orsakas av förlust-av-funktion-mutationer i epsilon sarcoglycan genen (SGCE). Sjukdomen är dominerande ärftlig, men SGCE är en präglad gen, så endast den paternala allelen uttrycks. Därför ärver barn som lider av denna sjukdom mutationen från fadern. Om den muterade allelen ärvs från modern, är det troligt att barnet inte kommer att uppvisa symtom.
Även om inget botemedel har hittats för myoklonus dystoni, finns behandlingsalternativ tillgängliga för dem som lider av sjukdomen. Etanol lindrar ofta symtomen bra, och därför kallas syndromet också för "Alkoholresponsiv dystoni". Alkohol kan ersättas av bensodiazepiner , såsom klonazepam , som fungerar genom samma mekanism. Djup hjärnstimulering (DBS) är ett annat genomförbart alternativ som kan lindra symtom utan de oönskade biverkningarna av mediciner, och har varit framgångsrika vid behandling av andra rörelsestörningar.
tecken och symtom
Myoklonus dystoni kännetecknas av två primära egenskaper: myoklonus och dystoni . För majoriteten av individer med myoklonus dystoni är myoklonuskomponenten av störningen ofta den primära och mest invalidiserande egenskapen i jämförelse med dystonikomponenten. Symtomen på myoklonus dystoni varierar avsevärt i svårighetsgrad.
Myoklonus
Myoklonus kännetecknas av snabba sammandragningar som påverkar överkroppen inklusive nacke, bål och armar, men kan också påverka benen. Dessa rörelser stimuleras av olika faktorer, inklusive stress, buller, koffein och fysisk stimuli. Myoklonus kan karakteriseras på flera sätt inklusive neurologisk grund, muskelaktivitet och genom stimuli. Myoklonus kan vara positiv eller negativ; positiv myoklonus är resultatet av korta sprutor av muskelaktivitet och negativ myoklonus uppstår när det finns brist på muskelaktivitet. Myoklonus klassificeras vanligtvis fysiologiskt för att optimera behandlingen. Myoklonus är en prekursoreffekt till myoklonus dystoni och börjar oftast i barndomen eller tonåren.
Myoklonus klassificeras som kortikal, subkortikal, perifer eller spinal. Kortikal myoklonus är den vanligaste av dessa fyra och påverkar de övre extremiteterna och ansiktet. Myoklonusdystoni har karakteriserats under subkortikalt ursprung, specifikt under icke-segmenterad myoklonus eller hjärnstammens myoklonus. Symtom inom denna klassificering inkluderar skrämselrespons och retikulär reflexmyoklonus. Plötsliga stimuli som buller eller beröring av områden runt huvudet eller bröstet orsakar skrämselreaktionen som kommer att gå uppför hjärnstammen och ner i ryggmärgen och orsaka ryckliknande rörelser. Hyperekplexi är en förhöjd hjärnstamsrespons där en drabbad person kommer att fortsätta att framkalla samma svar på ett upprepat stimuli. Däremot uppstår retikulär reflexmyoklonus spontant till stimuli som appliceras på distala lemmar. Spinal myoklonus orsakas av defekter i spinal organisation eller anslutningar, och perifer myoklonus har symtom på rytmiska ryck på grund av en neuron - den vanligaste är hemifacial spasm .
Dystoni
Dystoni är ett svar på samtidig sammandragning av agonist- och antagonistmuskler som ses som vridning och vridning som påverkar hållning och ställning. Andra symtom kan vara skakningar och muskelspasmer på grund av olika interaktioner av muskler, sammandragningar och rörelser. Dystoni kan vara antingen primär eller sekundär, varvid den senare är vanligare. Primär dystoni eller "ren" dystoni är endast fysiologiskt till sitt ursprung. Sekundär dystoni har flera ursprung som är fysiologiska, patologiska eller neurologiska.
Myoklonus dystoni
Myoklonus dystoni inkluderar de snabba sammandragningarna av myoklonus tillsammans med de onormala ställningar som klassificeras under dystoni, såväl som neurologiska och psykiatriska problem. Denna sjukdom börjar vanligtvis under barndomen med symtom på myoklonus och lätt dystoni, oftast cervikal dystoni eller författarkramp . Dystonisymtom tenderar att inte bli överdrivna under sjukdomsförloppet och är sällan det enda associerade symtomet, medan myoklonussymptomen kan bli allvarligare. Psykiatriska problem diagnostiseras kliniskt med ovannämnda symtom och inkluderar depression, ångest, personlighetsstörningar och beroende. Tvångssyndrom är associerat med myoklonus dystoni eftersom båda har visat sig ha en gemensamhet på kromosom 7 i olika studier.
Neurologiska symtom är relativt vanliga hos personer med myoklonus dystoni. Eventuella neurologiska avvikelser kommer normalt inte att finnas hos dem som drabbas i ung ålder. Neurologiska tester har utförts för att fastställa ursprunget till dessa symtom och flera delar av hjärnan har identifierats inklusive hjärnstammen, neocortex, pallidum och thalamus. Dessa orsakar olika effekter hos dem som diagnostiserats med myoklonus dystoni, inklusive förändringar i hållning och skakningar, och mycket sällan demens och ataxi .
Orsak
Majoriteten av fall av myoklonus dystoni är resultatet av en mutation i epsilon-sarkoglykangenen ( SGCE ). Denna gen finns på kromosom 7, med dess specifika cytogena plats 7q21.3. SGCE-genen på 70 985 bp kodar för proteinet epsilon (ε)-sarkoglykan. De fem proteinerna som utgör sarkoglykanfamiljen fungerar som integrerade membranproteiner som förankrar cellernas cytoskelett till den extracellulära matrisen . Epsilon sarcoglycan är ett membranprotein som kan hittas i levern, lungorna, njurarna och mjälten, men är vanligast i muskel- och neuronceller. Dess förekomst i både muskelfibrer och neurons synapser tyder på varför symtom på både myoklonus och dystoni uppstår från det felaktigt fungerande proteinet. Recessiva mutationer i de andra sarkoglykanerna resulterar också i muskelstörningar, vilket ytterligare stöder att mutationer i SGCE-genen orsakar myoklonus dystoni.
Epsilon sarkoglykan i sig är en del av det dystrofinassocierade proteinkomplexet (DAP) som binder muskelcellernas sarkolemma till den extracellulära bindväven. Syftet är att minska den mekaniska kraften på sarkolemma som ett resultat av muskelkontraktion. Förutom myoklonus dystoni inkluderar problem associerade med ett dysfunktionellt DAP-komplex Duchennes muskeldystrofi .
Uppemot 65 mutationer av SGCE-genen tros orsaka myoklonus dystoni. Majoriteten av mutationerna leder till en trunkerad proteinprodukt som resulterar i att epsilon-sarkoglykanproteinet förlorar sin funktion. Det dysfunktionella proteinet återvinns slutligen av cellen genom nedbrytning medierad av proteasomen, vilket resulterar i betydande brist på det integrerade membranproteinet i både neuroner och muskelfibrer.
Den muterade allelen ärvs på ett dominant sätt - det vill säga mutationen kan ärvas om en förälder har den allelen. Genomisk prägling sker dock på moderns allel, så endast faderns allel uttrycks. Därför kommer nedärvning av en muterad, faderlig allel av SGCE-genen resultera i uttrycket av det dysfunktionella epsilon-sarkoglykanproteinet. Avkomma kommer inte att producera en mutant proteinprodukt i 95 % av fallen där mamman överför en mutation i SGCE-genen.
Medan SGCE-genmutationer är den centrala orsaken till myoklonus dystoni, har det förekommit separata fall där individer och familjer uppvisar symtom som liknar myoklonus dystoni men saknar mutationerna på detta ställe. Baspardeletioner av DYT1-genen, missense-mutationer i DRD2-genen, maternell uniparental disomi och kromosom 18-koppling har alla associerats i sällsynta fall myoklonus dystoni där SGCE-genen är opåverkad.
Behandling
Hittills finns det ingen enskild, universell behandling som har visat sig bota myoklonus dystoni. Det finns dock flera behandlingsmetoder som har visat sig vara effektiva för att hjälpa till att minska symtomen förknippade med syndromet.
Mediciner
Många läkemedel som används för att behandla myoklonus dystoni har inte en signifikant effekt individuellt, men i kombination kan de fungera på olika hjärnmekanismer för att på bästa sätt lindra symtomen. Behandlingsmetoden som används beror på svårighetsgraden av de symtom som presenteras hos individen och om den bakomliggande orsaken till syndromet är känd.
Bensodiazepiner
Bensodiazepiner såsom klonazepam förbättrar skakningar orsakade av myoklonus-aspekten av detta syndrom genom att binda allosteriskt till GABA A jonotropa receptorer, vilket orsakar ett inflöde av kloridjoner som ger en hämmande effekt som kan lugna myokloniska ryck.
Antiepileptika
Antiepileptika som valproat måste verka på GABA-receptorer och manipulera jonkonduktans för att minska skakningar och spasmer vid myoklonus dystoni. GABA-neuroner som avfyras snabbt och påverkar den motoriska cortex blockeras av antiepileptika förutom förändringar i natrium- och kalciumkoncentrationer som kan excitera neuronen. Olika antiepileptika varierar i tillräcklighet för att kontrollera jonkonduktans och kan även ge anfall eller myoklonussymptom hos vissa patienter. Ett annat medel som har använts är zonisamid .
Antikolinergika
Antikolinergika som benzatropin lindrar symtom på dystoni genom att blockera aktiviteten av acetylkolin. Acetylkolin är involverat i patofysiologin för dystoni inom basalganglierna, även om dess exakta roll inte har fastställts. Acetylkolin är involverat i dopamin- och glutamatvägar i basalganglierna, förutom presynaptiska muskarina receptorer som är involverade i motorisk kontroll. Acetylkolin är vanligtvis överaktivt hos patienter med dystoni och blockering av denna signalsubstans skulle minska förvridning av överkroppen, men kan ge biverkningar av dåsighet, förvirring och minnesproblem hos vuxna.
Botulinumtoxin
Botulinumtoxininjektioner verkar också på acetylkolin för att minska dystonisymptom. Neurotoxinet är aktivt i presynaptiska terminaler och blockerar exocytos av acetylkolin in i synapspalten vilket minskar muskelaktiviteten. Botulinum kan också ha en roll i att hämma glutamat och förändra muskelrörelser. Studier har också visat möjlig axontransport av detta neurotoxin samt dess funktion som smärtstillande medel utan effekt på överaktiv muskelrörelse hos patienter med myoklonus dystoni.
Alkohol
Konsumtion av alkohol har också visat sig vara ett effektivt medel för att tillfälligt lindra svårighetsgraden av skakningar associerade med myoklonus dystoni. Alkohol orsakar en ökning av GABA-överföring mellan interneuroner och Purkinje-celler. Detta minskar sedan överföringen av glutamat vid granulcell-Purkinje-cellsynapser, vilket minskar muskelrörelserna. Denna behandling lindrar bara styrkan hos skakningarna under en kort varaktighet och ändrar inte hur ofta skakningar kommer att inträffa. Läkare informerar patienter om risker förknippade med användning av alkohol för myoklonus dystoni på grund av den höga känsligheten för överdriven alkoholanvändning och beroende. Alkoholmissbruket orsakar i sig skakningar i händerna och degeneration av Purkinje-cellerna och andra delar av hjärnbarken, vilket motverkar alkoholens ursprungliga korrigerande effekter.
Djup hjärnstimulering
Djup hjärnstimulering (DBS) har visat sig vara en effektiv och säker behandling för patienter med myoklonus dystoni, vars svåra och försvagande symtom är resistenta mot läkemedelsbehandlingar. Elektrisk stimulering i hjärnan är en vanlig behandling för många rörelsestörningar på grund av förmågan att excitera eller hämma nervceller i hjärnan. Patienter med djup hjärnstimulering har elektroder insatta i hjärnan och sedan skickas en elektrisk signal från en extern källa för att framkalla ett svar. Frekvensen och intensiteten av denna signal kan ändras för att övervaka effekterna på neuronal aktivitet med hjälp av spänningsinspelningar eller neuroimaging, som funktionella MRI . Genom att placera om elektroderna i olika områden eller ändra storleken eller tidpunkten för stimulansen kan olika effekter ses på patienten beroende på sjukdomens ursprung.
I en studie genomgick fem patienter med genetiskt betingad brist på epsilon sarkoglykanprotein djup hjärnstimulering av den inre pallidum. Varje patients rörelse- och funktionsnedsättningssymtom utvärderades före och efter behandling med Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale och Unified Myoclonus Rating Scale. Efter avslutad operation hade både myoklonus- och dystonisymtomen för störningen minskat med 70 %, utan rapporter om ogynnsamma biverkningar. Därför har djup hjärnstimulering visat sig effektivt förbättra både myoklonus och dystoni, till skillnad från många läkemedelsbehandlingar som kan förbättra det ena eller det andra.
Andra studier undersökte effekterna av DBS på både den ventrointermediära kärnan i thalamus , Vim, och globus pallidus interna, GPi. Efter djup hjärnstimulering av GPi och Vim, förbättrades Unified Myoclonus Rating Scale funktionshinderspoäng 61-66%. Dessutom förbättrades Dystomi Rating Scale med 45-48 %. Även om det inte fanns någon signifikant skillnad i förbättring mellan GPi-Vim-stimulering och GPi-stimulering, var GPi-Vim-stimulering betydligt effektivare än Vim djup hjärnstimulering enbart. Sammantaget visar djup hjärnstimulering lovande som en livskraftig behandling för myoklonus dystoni.
Även om myoklonus och dystoni förekommer hos patienter med myoklonus dystoni, skiljer sig optimal behandling för myoklonus dystoni från behandlingen för enbart myoklonus eller dystoni. Myoklonus förbättrades betydligt mer än dystoni när djup hjärnstimulering tillämpades. Dessutom förbättrades myoklonus oavsett om Deep brain stimulation applicerades på GPi eller Vim. Emellertid var GPi-stimulering effektivare för att minska symtomen på dystoni än Vim-stimulering.