Hyperekplexi
| Hyperekplexi | |
|---|---|
| Andra namn | Överdriven överraskning, överdriven skrämselrespons , skrämselsjukdom |
 | |
| Mutationer av neuroreceptorglycinreceptorsubenheten alfa-1 (GLRA1) kan orsaka hyperekplexi. | |
| Uttal |
|
| Specialitet | Neurologi , genetik |
| Symtom | Ökat skrämselsvar på plötslig hörsel-, visuell- eller taktil stimulering |
| Komplikationer | Ökat alkohol- och droganvändning |
| Varaktighet | Kronisk |
| Orsaker | Mutation av antingen GLRA1- genen, GLRB- genen, SLC6A5- genen, X-länkad ( ARHGEF9 )-genen eller GPHN -genen |
| Differentialdiagnos | Hoppande fransmän från Maines syndrom |
| Medicin | Klonazepam eller fenobarbital , karbamazepin , 5-hydroxitryptofan , fenytoin , natriumvalproat , diazepam eller piracetam |
| Frekvens | 1 på 40 000 |
Hyperekplexia ( / ˌ h aɪ . p ər . ɛ k ˈ p l ɛ k . s i . ə / ; "överdriven överraskning") är en mycket sällsynt neurologisk störning som klassiskt kännetecknas av uttalade skrämselsvar på taktila eller akustiska stimuli och hypertoni . Hypertonin kan vara övervägande trunkal , dämpad under sömnen och mindre framträdande efter ett års ålder.
Klassisk hyperekplexi orsakas av genetiska mutationer i ett antal olika gener, som alla spelar en viktig roll i glycin neurotransmission . Glycin används av det centrala nervsystemet som en hämmande signalsubstans. Hyperekplexi klassificeras generellt som en genetisk sjukdom , men vissa störningar kan härma den överdrivna skräcken av hyperekplexi.
tecken och symtom
De tre huvudsakliga tecknen på hyperekplexi är generaliserad stelhet, överdriven skrämsel som börjar vid födseln och nattlig myoklonus . Drabbade individer är vid fullt medvetande under episoder av stelhet, som består av påtvingad stängning av ögonen och en förlängning av extremiteterna följt av en period av generaliserad stelhet och okontrollerat fall ibland. Till en början klassificerades sjukdomen i en "stor" och en "mindre" form, där den mindre formen kännetecknades av en överdriven skrämselreflex, men saknade stelhet. Det finns bara genetiska bevis för förekomsten av huvudformen.
Andra tecken och symtom på hyperekplexi kan inkludera episodisk neonatal apné , överdriven rörelse under sömnen och huvudretraktionsreflexen. Kopplingen till vissa fall av plötslig spädbarnsdöd är fortfarande kontroversiell.
Genetik
Hyperekplexia är känd för att orsakas av en mängd olika gener, som kodar för både pre- och postsynaptiska proteiner. Symtomen som visas, liksom formerna av arv, varierar beroende på vilken gen som påverkas. [ citat behövs ]
GLRA1
Den första genen som definitivt kopplades till hyperekplexi var GLRA1 . GLRA1-genen kodar för glycinreceptorn alfa-1-subenheten, som tillsammans med glycinreceptorns beta-subenhet bildar synaptiska glycinreceptorer. Hämmande glycinreceptorer är ligandstyrda kloridkanaler som underlättar snabba svar i hjärnstammen och ryggmärgen. Homomera glycinreceptorer som uteslutande består av alfa-1-subenheter uppvisar normal jonkanalelektrofysiologi men är inte sekvestrerade vid den synaptiska förbindelsen. Nativa glycinreceptorer antas således vara heteromerer av alfa-1- och beta-subenheterna, antingen i förhållandet 3:2 eller 2:3.
Inom dessa heteromerer tror man att alfa-1-subenheterna binder glycin och genomgår en konformationsförändring, vilket inducerar en konformationsförändring i pentameren, vilket gör att jonkanalen öppnas. Även om autosomalt dominant nedärvning initialt rapporterades finns det minst lika många fall som beskrivs med autosomalt recessivt arv. Hittills är den allmänna regeln att mutationer som orsakar strukturellt normala proteiner som inte kan binda glycin eller inte kan genomgå en nödvändig konformationsförändring kommer att resultera i en dominerande form av sjukdomen, medan mutationer som resulterar i trunkerade eller vilt missbildade subenheter som inte kan integreras i ett receptorprotein kommer att resultera i en recessiv form.
GLRB
GLRB - genen kodar för beta-subenheten av glycinreceptorn. Homomera glycinreceptorer sammansatta av beta-subenheter öppnas inte som svar på glycinstimulering, men beta-subenheten är väsentlig för korrekt receptorlokalisering genom dess interaktioner med gefyrin, vilket resulterar i receptorkluster vid den synaptiska klyftan. Som sådan visar defekterna inom GLRB-genen autosomalt recessivt arv.
SLC6A5
SLC6A5 - genen kodar för GlyT2- transportören, en neuronal pre-synaptisk glycinåterupptagstransportör. I jämförelse med GlyT1-transportören, som mest finns i gliaceller , hjälper GlyT2 till att upprätthålla en hög koncentration av glycin i axonterminalen av glycinerga neuroner. Mutationer av SLC6A5-genen har associerats med hyperekplexi på ett autosomalt recessivt sätt. Defekter inom denna gen antas antingen påverka införlivandet av transportören i cellmembranet eller till dess affinitet för de molekyler den transporterar: natriumjoner, kloridjoner och glycin. Vilken som helst av dessa åtgärder skulle drastiskt minska den presynaptiska cellens förmåga att producera de höga vesikulära koncentrationerna av glycin som är nödvändiga för korrekt glycin-neurotransmission. GPHN och ARHGEF9 ingår ofta i listor över genetiska orsaker till hyperekplexi - men i själva verket producerar de en mycket mer komplex fenotyp, mycket skild från klassisk hyperekplexi. Som sådana anses de inte längre vara orsakande gener. [ citat behövs ]
GPHN
Gefyrin , ett integrerat membranprotein som tros koordinera glycinreceptorer, kodas av genen GPHN. En heterozygot mutation i denna gen har identifierats i ett sporadiskt fall av hyperekplexi, även om experimentella data inte är avgörande för huruvida mutationen är patogen. Gefyrin är väsentligt för glycinreceptorkluster vid synaptiska korsningar genom dess verkan att binda både glycinreceptorns betasubenhet och interna cellulära mikrotubulistrukturer . Gefyrin hjälper också till att gruppera GABA- receptorer vid synapser och molybdenkofaktorsyntes. På grund av dess multifunktionella natur antas det inte vara en vanlig genetisk källa till hyperekplexi.
ARHGEF9
En defekt i genen som kodar för collybistin ( ARHGEF9 ) har visat sig orsaka hyperekplexi i samverkan med epilepsi. Eftersom ARHGEF9-genen finns på X-kromosomen, visar denna gen X-länkad recessiv arv. Kollybistinproteinet är ansvarigt för korrekt gefyrininriktning, vilket är avgörande för korrekt lokalisering av glycin- och GABA-receptorer. Brister i kollybistinfunktion skulle resultera i en artificiell brist på glycin- och GABA-receptorer vid den synaptiska klyftan.
Diagnos
Det finns tre tillstånd som används för att diagnostisera om ett spädbarn har ärftlig hyperekplexi: om barnets kropp är stel i hela kroppen så fort de föds, om de överreagerar på ljud och andra stimuli och om reaktionen på stimuli följs av en generell stelhet där barnet inte kan göra några frivilliga rörelser. En kombination av elektroencefalogram och ett elektromyogram kan hjälpa till att diagnostisera detta tillstånd hos patienter som inte har visat symtom som barn. Elektroencefalogrammet kommer inte att visa onormal aktivitet annat än en topp i vakenhet eller vakenhet, medan elektromyogrammet kommer att visa snabba muskelsvar och hyperreflexi. Annars är genetisk testning den enda definitiva diagnosen. MRI och CT-skanningar kommer att vara normala om inte andra tillstånd finns.
Behandling
Den vanligaste effektiva behandlingen är klonazepam , vilket leder till ökad effektivitet av en annan hämmande neurotransmittor, GABA. Det finns anekdotiska rapporter om användningen av levetiracetam vid genetisk och förvärvad hyperekplexi. Under attacker av hypertoni och apné kan lemmar och huvud böjas mot bålen för att skingra symtomen. Denna är döpt till Vigevano-manövern efter läkaren som uppfann den.
Historia
Störningen beskrevs första gången 1958 av Kirstein och Silfverskiold, som rapporterade en familj med "droppanfall". 1962 Drs. Kok och Bruyn rapporterade ett oidentifierat ärftligt syndrom, som initialt började som hypertoni hos spädbarn. Genetisk analys inom denna stora holländska stamtavla visade sig senare bära en mutation i GLRA1-genen, som var den första genen som var inblandad i hyperekplexi.