Mesoamerikansk nefropati

Mesoamerikansk nefropati
Andra namn	Kronisk njursjukdom av icke-traditionella orsaker (CKDnt), Kronisk njursjukdom av okänd etiologi / osäker orsak (CKDu), Creatinina (vardagligt tal)
Specialitet	Nefrologi

Mesoamerikansk nefropati ( MeN ) är en endemisk, icke-diabetisk, icke-hypertensiv kronisk njursjukdom (CKD) som kännetecknas av reducerad glomerulär filtrationshastighet (GFR) med mild eller ingen proteinuri och inga kännetecken av kända primära glomerulära sjukdomar . MeN är utbredd i jordbrukssamhällen längs Stilla havets kustnära lågland Mesoamerika, inklusive södra Mexiko , Guatemala , El Salvador , Nicaragua , Honduras och Costa Rica . Även om de flesta fall har beskrivits bland jordbruksarbetare, har MeN också beskrivits i andra yrken, inklusive gruvarbetare, tegeltillverkare och fiskare. En gemensam nämnare bland dessa yrken är att de är utomhusarbetare som bor på landsbygden i varma och fuktiga klimat.

MeN-epidemin i Centralamerika sträcker sig längs en nästan 1000 kilometer lång sträcka av Stillahavskusten. Bland de länder som detta spann omfattar är CKD den näst vanligaste dödsorsaken i El Salvador och Nicaragua, den tredje vanligaste orsaken i Costa Rica och den fjärde vanligaste orsaken i Panama. El Salvador och Nicaragua har de högsta siffrorna för njursjukdomsdödlighet i världen; bland män är dödligheten i CKD ungefär sex gånger högre i El Salvador och fem gånger högre i Nicaragua än den globala medianen, och 1,5-2 gånger högre än graden i Libyen, det tredje högsta landet på listan . Sjukdomen har ödelagt många av de samhällen där den finns och har överväldigat sjukvårdssystemen i drabbade länder och orsakat okänd sjuklighet och tiotusentals dödsfall under de senaste 20 åren bara i Mesoamerika.

MeN diagnostiseras generellt hos män i tjugo- eller trettioårsåldern och uppträder initialt som en progressiv minskning av GFR utan märkbar proteinuri. Traditionella riskfaktorer för CKD, inklusive hypertoni och diabetes mellitus , saknas i allmänhet. Trots internationella forskningsinsatser förblir de specifika orsakerna till sjukdomen okända, vilket skapar ett enormt behov av forskning, patientvård och socioekonomiska insatser som endast kan åtgärdas på lämpligt sätt genom internationellt och tvärvetenskapligt samarbete.

Termen mesoamerikansk nefropati har använts i Centralamerika och Mexiko sedan 2012. Liknande epidemier har identifierats i både Sri Lanka och Indien, vilket leder till användningen av andra termer som inte är geografiskt specifika, inklusive Chronic Kidney Disease of okänd etiologi (CKDu) ) eller av icke-traditionellt ursprung (CKDnt) och Chronic Interstitial Nephritis in Agricultural Communities (CINAC). Även om sjukdomarna är kliniskt lika och drabbar liknande populationer i varje land, återstår det att definitivt visa om dessa alla är manifestationer av samma sjukdom eller olika sjukdomar med ytlig likhet. Hög prevalens av CKD med liknande egenskaper som MeN kan förekomma utanför Mesoamerika, Indien och Sri Lanka, även om bevis hittills är begränsade till små studier och klinikerrapporter.

Orsaker

Även om många faktorer har föreslagits som orsak till MeN, har den största uppmärksamheten fokuserats på värmestress på grund av en kombination av ansträngande arbete i ett varmt klimat med otillräcklig hydrering. Ytterligare postulerade bidragande exponeringar inkluderar jordbrukskemikalier, metaller och patogener. Dessa faktorer är i sig ett resultat av globala och nationella ekonomiska och politiska system som har lett till fattigdom och social stratifiering. Upptäckten av orsakerna till MeN har komplicerats av det faktum att det sannolikt finns flera faktorer som uppstår från olika exponeringskällor och/eller olika tidpunkter i livet. Fram till nyligen har framstegen också bromsats av bristande forskningsfinansiering, även om mer stöd har blivit tillgängligt i takt med att medvetenheten om sjukdomen och dess belastning på befolkningen har ökat.

En recension publicerad i New England Journal of Medicine 2019 sammanfattar en föreslagen mekanism där värmeexponering leder till uttorkning och volymutarmning och/eller en ökning av kärntemperaturen, vilket kan orsaka njurskada direkt genom vävnadsdysfunktion eller indirekt genom hyperosmolaritet eller rabdomyolys . På liknande sätt är det möjligt att kronisk subklinisk oupptäckt AKI leder till eventuell CKD. En annan föreslagen mekanism är ökat tubulärt toxinupptag i njurarna vilket resulterar i direkt tubulär toxicitet, som också kan förstärkas av värmeassocierad uttorkning. Genetiska faktorer spelar sannolikt också en roll. Oavsett vilka mekanismer som så småningom visar sig vara inblandade, är forskarna överens om att förebyggande åtgärder bör innefatta åtgärder för att säkerställa säkert dricksvatten, tillräcklig hydrering, vila och skugga för arbetare i riskzonen, samt för att minska exponeringen för gifter. En genomgång av kunskapsläget om potentiella orsaker och mekanismer från och med 2019 finns i en sammanfattning av den tredje internationella workshopen om kronisk njursjukdom av osäker/icke-traditionell etiologi i Mesoamerika och andra regioner om kronisk njursjukdom av okänd etiologi. i mars 2019.

Värmestress, uttorkning och störningar i vatten- och mineralbalansen.

Värmepåfrestningar och uttorkning är i rampljuset globalt på grund av framväxande bevis på deras samband med negativa njurhälsa, inklusive kronisk njursjukdom, särskilt i arbetande befolkningar. Sannolikheten för värmestress är större när temperaturen i omgivningen överstiger en persons kärntemperatur, en situation som är vanlig för utomhusarbetare i tropiska miljöer där temperaturen lätt kan överstiga 37 °C.

Även om den specifika mekanismen genom vilken värme, uttorkning och arbetsbelastning bidrar till orsaksvägen för MeN återstår att definitivt fastställa, har sambandet med MeN visats upprepade gånger. Epidemiologiska studier i Centralamerika har rapporterat negativa effekter på värmestress hos jordbruksarbetare, särskilt de inom sockerrörsindustrin. Förutom exponering för höga temperaturer finns det bevis för att höga svettningshastigheter och begränsat vätskeintag kan leda till funktionella och subkliniska akuta njurskador (AKI), och att upprepad AKI kan leda till utveckling av kronisk nyck-sjukdom.

En väl genomförd studie om sambandet mellan arbetsbelastning och förekomst av njurskador i en fältarbetarkohort med olika nivåer av fysiskt krävande arbete under en sockerrörsskörd i Nicaragua publicerades i oktober 2019. Resultaten ger bevis på doseffekt såväl som dos -responsrelationer mellan exponering för hög värme och hög arbetsbelastning och både ökade episoder av akut njurskada samt progressiv nedgång i GFR. Värmestressens roll i etiologin av MeN stöds ytterligare av interventionsstudier som visar att njurfunktionsnedgången minskar med ansträngningar att förbättra vila, hydrering och tillgång till skugga bland högriskjordbruksarbetare. Slutligen tyder bevis från djurmodeller på en potentiell mekanism eller mekanismer för hur värmestress kan driva utvecklingen av MeN.

Jordbrukskemikalier

Jordbrukskemikalier och bekämpningsmedel har ofta föreslagits som en potentiell orsak till eller bidragande till utvecklingen av MeN, även om de epidemiologiska och patofysiologiska bevisen är något begränsade och motsägelsefulla. De huvudsakliga begränsningarna för både positiva och negativa studier förblir dålig specificitet och kvantifiering av exponering för bekämpningsmedel, såväl som tvärsnittskaraktären hos de flesta studier och problem med förväxlings- och urvalsbias. Ingen studie har direkt undersökt interaktioner mellan bekämpningsmedel och andra samtidiga exponeringar i jordbruksyrken, särskilt värmestress och uttorkning. Sålunda ger befintliga studier knappa bevis för ett samband mellan bekämpningsmedel och regionala MeN-epidemier, men en roll för nefrotoxiska jordbrukskemikalier bör ändå inte slutgiltigt förkastas.

Exponering för metaller

Exponering för metaller som kadmium, bly, nickel och kvicksilver har också föreslagits som en orsak till eller bidragande till MeN, återigen med begränsade och motsägelsefulla bevis. Ett antal väl genomförda studier har inte visat något samband med utvecklingen av MeN, även om en fall-kontrollstudie från 2020 fann ett samband med nickelexponering. Det kan finnas regionala variationer med avseende på tungmetallernas roll, vilka verkar osannolikt vara en viktig bidragsgivare i Mesoamerika men som fortfarande undersöks mer aktivt i Indien och Sri Lanka.

Alkohol och självmedicinering

Alkoholkonsumtion, inklusive konsumtion av hembryggd alkohol, samt självmedicinering med NSAID och andra nefrotoxiska mediciner förekommer i populationer som påverkas av MeN. I vilken utsträckning sådana exponeringar bidrar till epidemin av MeN är inte känt, eftersom bevis återigen är motsägelsefulla. Vissa studier har beskrivit ett samband mellan NSAID-användning eller konsumtion av en hembryggd alkohol som kallas "lija" och MeN, medan andra har funnit begränsade bevis för att båda är en viktig riskfaktor.

Smittsamma orsaker

Den höga tätheten av vektorer och reservoarer för infektionssjukdomar, i samband med begränsad tillgång till rent vatten, begränsade resurser för att upptäcka och kontrollera utbrott av infektionssjukdomar och den fortsatta uppkomsten av nya patogener och patogenvarianter, är en viktig faktor när man tar itu med njurhälsa i tropiska och låga resurser. Närvaron av dessa faktorer i MeN-tyngda regioner ger trovärdighet för hypotesen om en infektiös etiologi, och det finns vissa bevis som stöder infektion som en riskfaktor. Andra publicerade studier som undersöker smittämnen som en orsaksfaktor i MeN har dock varit negativa. Det kan återigen finnas regional variation mellan Mesoamerika och Indien/Sri Lanka med avseende på rollen av infektiösa orsaker i utvecklingen av CKD.

Diagnos

En utmanande egenskap hos MeN är att, eftersom sjukdomens patofysiologi fortfarande är relativt dåligt förstådd, förblir falldefinitionen bred och kommer sannolikt att inkludera många fall av odiagnostiserade njursjukdomar som i slutändan visar sig vara orelaterade till MeN. De senaste försöken att tillhandahålla en falldefinition har fokuserat på följande egenskaper:

• Misstänkt sjukdom:
  • Uppskattad GFR (eGFR) < 60 ml/min/1,73m ²
  • Frånvaro av diabetes, högt blodtryck, autoimmun sjukdom , glomerulär sjukdom, medfödd njursjukdom, obstruktiv njursjukdom som en tydlig orsak till njursjukdom (dessa samsjukligheter kan förekomma men kan inte förklara sjukdomsutvecklingen)
  • Bosatt i en hotspot-region
  • Proteinuri < 2g/24h eller 2g/g urinkreatinin
• Sannolik sjukdom: Alla ovanstående, plus
  • eGFR < 60 ml/min/1,73m ² vid upprepad mätning på 3 månader eller längre
  • Relativ hypokalemi och/eller hyperurikemi
  • Njurultraljud med förlust av kortikomedullär differentiering eller bilateral liten njurstorlek, utan cystisk sjukdom eller stor stenbelastning
  • Njurbiopsi som visar primär tubulointerstitiell sjukdom utan alternativ orsak till njursjukdom

Denna falldefinition kanske inte är lika användbar för sjukdom utanför Mesoamerika; medan det finns många likheter mellan kliniska aspekter av CKDu i Indien, Sri Lanka och MeN i Mesoamerika, finns det också några viktiga skillnader. Individer som drabbats i Mesoamerika är yngre (i åldern 20–40 till skillnad från 20–60 vid debutåldern för CKD). Båda regionerna uppvisar ett högt förhållande mellan man och kvinna och betydande familjär överensstämmelse, men graden av manlig dominans verkar vara större i Mesoamerika. De flesta drabbade individerna i båda regionerna lever i fattigdom på landsbygden och arbetar i yrken som involverar fysiskt arbete, inklusive jordbruk, fiske och vattenbruk. Hypokalemi , hyponatremi , minimal proteinuri och steril pyuri är mycket vanliga. Individer i Mesoamerika har ofta hyperurikemi och uratkristalluri , men detta observeras mer sällan i Indien eller Sri Lanka, .

Njurbiopsi hos individer med MeN visar vissa konsekventa egenskaper över regioner. Biopsier är i allmänhet kronisk glomerulär och tubulointerstitiell skada med glomeruloskleros och kronisk glomerulär ischemi, utan positiva fynd om immunfluorescens eller definitiva bevis på primära glomerulära lesioner. Glomerulär förstoring kan observeras. Ultrastrukturella förändringar utvärderade med elektronmikroskopi överensstämde mestadels med de ljusmikroskopiska observationerna. Stora dysmorfa lysosomer i tubulära epitelceller har föreslagits som en utmärkande egenskap men anses för närvarande inte vara patognomoniska. I njurbiopsier från individer med akut njurskada (AKI) bland högriskpatienter för MeN, som möjligen anses vara ett bidragande stadium till sjukdom, beskrevs huvudfynden som tubulointerstitiell nefrit med varierande grad av akut inflammation och kroniska tubulointerstitiell förändring. I vissa fall har neutrofiler hittats i tubulär lumen hos både kroniska och akuta MeN/CKDu-patienter, men urinodlingar från dessa patienter har varit negativa.

Behandling

Det finns inga standardriktlinjer för hantering av MeN-patienter, och behandlingsstrategier som används av vårdgivare varierar kraftigt. Baserat på klinisk konsensus från det senaste CENCAM-mötet, finns ingen specifik behandling utöver att förbättra tillgången till skugga, hydrering och vila bland individer som ägnar sig åt arbete som utsätter dem för risk för värmestress, samt betonar tillgång till ren luft och vatten och undvikande av nefrotoxiska ämnen. Vård av avancerad CKD på grund av MeN bör sannolikt likna den som används vid avancerad CKD av andra orsaker. Det finns anekdotiska rapporter om svar på allopurinol (som svar på förhöjda urinsyranivåer), kortikosteroider (som svar på akut tubulointerstitiell nefrit på njurbiopsi) och användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) och angiotensin II-receptorblockerare (ARBs), men konsensus är att det inte finns tillräckligt med bevis för att stödja någon av dessa terapier.

Prognos

Bevis angående prognosen när MeN förblir begränsad. En studie tyder på att det finns en betydande variation i sjukdomsprogression, där vissa individer har långsam eller ingen ytterligare nedgång i njurfunktion efter diagnos, medan andra snabbt utvecklas till slutstadiet av njursjukdom (ESKD).

Historia

Hög förekomst av njursjukdom hos unga jordbruksarbetare, mestadels i sockerrör, rapporterades först i samhällen i Nicaragua, El Salvador och Costa Rica på 1990-talet, med den första publicerade rapporten som publicerades 2002. Tidiga studier antydde att MeN var vanligast i samhällen med en stor andel individer som arbetar inom sockerrör och annat högintensivt jordbruk, samt i icke-jordbruksyrken som involverar tungt manuellt arbete i heta miljöer vid havsnivån, och var mindre utbredd bland självförsörjande bönder och i samhällen belägna på högre höjder.

Ett landmärke internationellt forskningsmöte ägnat åt MeN, organiserat i första hand av programmet för arbete, miljö och hälsa i Centralamerika (SALTRA), ägde rum 2012. Denna workshop ledde också till skapandet av Consortium on the Epidemic of Nephropathy in Central America och Mexiko (CENCAM), en internationell grupp av forskare och kliniker vars uppdrag är att öka internationellt samarbete för utforskning och forskning av MeN; bidra till en minskning av den totala prevalensen och effekten av MäN; och öka medvetenheten och åtgärderna om MäN i Centralamerika och Mexiko. Ytterligare två internationella workshops hölls under 2015 och 2019, och sammanfattningar av alla tre workshops finns tillgängliga.

I april 2013 hölls ett möte på hög nivå med regionala hälsoministerier, icke-statliga organisationer, biståndsorgan, kliniska specialister och forskare i staden San Salvador , El Salvador , vilket ledde till att Panamerican Health Organisation (PAHO) slutligen förklarade CKDu "en angeläget och extremt allvarliga hälsoproblem i regionen”. Deklarationen beskrev CKD som att ha "katastrofala effekter associerade med toxiska miljö- och yrkesfaktorer, uttorkning och beteenden som är skadliga för njurhälsa". I den förklarade hälsoministrarna för det centralamerikanska integrationssystemet [SICA, den spanska akronymen] sitt åtagande att ta itu med CKDu på ett omfattande sätt och att "stärka den vetenskapliga forskningen inom ramen för förebyggande och kontroll av kroniska icke-smittsamma sjukdomar". Denna deklaration godkändes därefter av PAHO genom resolutionen CD52.R1, antagen under det 52:a styrande rådet, 65:e sessionen av WHO: s regionala kommitté för Amerika, i oktober 2013.