Lågtröskelspikar
Lågtröskelspikar (LTS) hänvisar till membrandepolariseringar av kalciumkanalen av T-typ . LTS uppträder vid låga, negativa, membrandepolarisationer. De följer ofta en membranhyperpolarisering , vilket kan vara resultatet av minskad excitabilitet eller ökad hämning. LTS resulterar i att neuronen når tröskeln för en aktionspotential . LTS är en stor depolarisering på grund av en ökning av Ca 2+ konduktans, så LTS förmedlas av kalcium (Ca 2+ ) konduktans. Spiken kröns vanligtvis av en skur på två till sju aktionspotentialer, vilket är känt som en lågtröskelskur. LTS är spänningsberoende och inaktiveras om cellens vilande membranpotential är mer depolariserad än −60mV. LTS deinaktiveras, eller återhämtar sig från inaktivering, om cellen är hyperpolariserad och kan aktiveras genom depolariserande ingångar, såsom excitatoriska postsynaptiska potentialer (EPSP). LTS upptäcktes av Rodolfo Llinás och medarbetare på 1980-talet.
Fysiologi
Rytmicitet
Rytmogenes i en neuron beror på en instabilitet associerad med vilopotentialen. Sådan instabilitet kan tillskrivas egenskaperna hos lågtröskelkalciumströmmar. Strömmen aktiveras vid cirka −60 mV, vilket gör att den kan generera en lågtröskelspik vid eller nära vilopotentialen.
I ett något nyligen upptäckt har celler som hållits på en hyperpolariserad nivå visat sig uppvisa inneboende rytmicitet, vilket resulterar i spontant oscillerande beteende på grund av Ca 2+ drivna depolarisationer. Som ett resultat uppstår en eller flera korta skurar av spikar, följt av hyperpolarisering och sedan repolarisering före nästa skur.
LTS kinetik
En studie gjord av Gutierrez et al. undersökte kinetiken bakom lågtröskelspikar för att bättre förstå deras betydelse för normala funktioner i hjärnan. Det har bestämts experimentellt att fyra jonströmmar bidrar till lågtröskelspikar, vilket genererar tre distinkta faser efter hyperpolarisering . Transienta utåtgående K+-strömmar efter aktionspotentialer kan orsaka hyperpolarisering, vilket möjliggör lågtröskelspikar. En initial ohmsk läckström som består av K+- och Na+-joner kännetecknar den första fasen. Detta följs av en hyperpolarisationsaktiverad "sag"-ström som bidrar till att långsamt depolarisera membranpotentialen. En inåtriktad Ca 2+ ström genom kalciumkanaler av T-typ är den sista fasen och huvudströmmen som är ansvarig för den stora transienta depolariseringen. Detta åsidosätter de andra strömmarna när kanaler av T-typ aktiveras. De andra strömmarna påverkar i första hand aktiveringen av LTS.
T-typ kalciumkanal
Kalciumkanalen av T-typ finns i nervceller i hela hjärnan. Dessa kanaler producerar särskilt stora strömmar i talamus-, septal- och sensoriska neuroner. På grund av deras aktivering nära vilomembranpotentialen , såväl som deras snabba återhämtning från inaktivering, kan de generera lågtröskelspikar, vilket resulterar i en explosion av aktionspotentialer .
T-typkanaler spelar en sekundär pacemakerroll i neuroner som har vilomembranpotential mellan -90 och -70 mV eftersom de har en viktig roll i uppkomsten av burst-firing. En excitatorisk postsynaptisk potential (EPSP) öppnar kanalerna och genererar därmed en LTS. LTS utlöser Na + -beroende aktionspotentialer och aktiverar högspänningsaktiverade kalciumkanaler .
Lågtröskelspikar genererar burst avfyring
Bevis för lågtröskelkalciumström beskrevs först i neuroner i den nedre olivarkärnan (1981). Denna kärna genererar synkron rytmisk aktivitet, som under vissa förhållanden manifesteras som en tremor. Lågtröskelkalciumspikar har beskrivits i neuroner från en mängd olika hjärnkärnor, inklusive thalamusreläet, mediala pontine retikulära formationen, lateral habenula, septum, djupa cerebellära kärnor, CA1-CA3 i hippocampus, associationscortex, paraventrikulära och preoptiska kärnor av hypotalamus, dorsal raphe, globus pallidus, striatum och subthalamuskärnan.
Talamiska reläceller visar två typer av svar. Ett svarsläge är ett relä- eller toniskt läge, där cellen är depolariserad och LTS inaktiveras. Detta leder till tonisk avfyring av aktionspotentialer. Det andra svaret är ett skurläge, i vilket cellen är hyperpolariserad och typiskt svarar med LTS och deras associerade skurar av aktionspotentialer.
I allmänhet kan LTS inte utlösas av depolarisering av neuronen från den vilande membranpotentialen. LTS observeras efter att en hyperpolariserande puls har levererats till neuroncellen, vilket kallas "deinaktivering" och är ett resultat av kanaler som återhämtar sig från inaktivering.
LTS utlöses ofta efter en hämmande postsynaptisk potential (IPSP) på grund av den snabba återhämtningen av kalciumkanaler av T-typ under IPSP och deras öppning, eftersom det finns en återgång till vilande membranpotential.
Det finns en stark korrelation mellan LTS-amplitud och antalet aktionspotentialer som härrör från en LTS. Det finns mycket mer depolarisering av T-kanaler nära dendritiska platsen för aktiverade receptorer än vid soma. Aktiveringen av antingen metabotropa glutamat- eller muskarina receptorer resulterar i en hyperpolariserande förskjutning i förhållandet mellan LTS-amplitud och membranets initiala potential. Detta påverkar den maximala LTS-amplituden. Detta innebär att det finns ett beroende mellan LTS-amplituden och spänningen, och därför det resulterande antalet genererade aktionspotentialer.
LTS förmedlas av en Ca 2+ konduktans
När hyperpolariseringen av membranet i dessa interneuroner bibehålls på en viss nivå reduceras kalciumkonduktansen, om inte helt inaktiverad . Detta resulterar i att membranpolariseringen inte är i rätt intervall för enstaka spikar och följaktligen resulterar i "skurar". LTS är därför beroende av konduktansen av kalcium.
Serotoninhämning av lågtröskelspiken
Striatum , en kärna i de basala ganglierna , innehåller spik-interneuroner med låg tröskel . De basala ganglierna fyller många funktioner, som inkluderar ofrivillig motorisk kontroll, känslor och kognition. Dessa interneuroner producerar kväveoxid och moduleras av neurotransmittorer, speciellt serotonin , som frigörs från hjärnstammen . Serotonin tjänar till att hämma dessa interneuroner. Detta studerades med hjälp av transgena möss där kväveoxidinterneuroner märktes grönt med hjälp av grönt fluorescerande protein ( GFP). Serotonin binder till serotoninreceptorer på interneuronet (5-HT2c), vilket ökar kaliumkonduktansen och därefter minskar nervcellens excitabilitet.
Forskning
Mycket av forskningen som gjorts på LTS har undersökt celler i en katts laterala genikulära kärna. Alla thalamiska reläceller upplever dessa specifika spänningsberoende kalciumströmmar, och katten har visat sig vara en användbar modellart att studera. Olika variationer av nuvarande klämmetoder, förutom modellsimuleringar, har belyst många aspekter av fenomenet.
Ny forskning har också utförts på kalciumkanalen av T-typ och hur modulering av dessa kanaler kan möjliggöra behandling av olika neurologiska och psykologiska störningar som schizofreni , demens , mani och epilepsi . Detta är dock fortfarande ett nytt forskningsområde. T-typ kalciumkanaler har varit kända för att spela en roll i spike-and-wave urladdningar av frånvaroanfall . Antiepileptika kan kontrollera frånvaroanfall genom att hämma kalciumkanalerna av T-typ som förhindrar lågspännings-kalciumströmmar.
Amplitud för Ca 2+ spiken
Amplituden för LTS har visat sig direkt korrelera med storleken på den övergående Ca 2+ strömmen som ligger bakom LTS i vissa neuronala celler. De utlöses av en kombination av ett hyperpolariserat membran, eller de-inaktivering av Ca 2+ kanaler, och en övertröskel depolariserande ingång. Amplituden för Ca 2+ spiken är därför till övervägande del beroende av nivån av föregående membranhyperpolarisering och den depolariserande ingången.
Det har dock visats att LTS är allt-eller-inget-händelser på grund av fenomenets regenerativa natur. Liksom med aktionspotentialerna som följer dem, varierar LTS lite i amplitud eller form vid olika hållpotentialer. Detta dikterar att övertröskeldepolariserande insignaler inte påverkar amplituden och endast påverkar den initiala aktiveringen av LTS. Mängden de-inaktivering bestämmer konduktansen för Ca 2+ kanaler och är den huvudsakliga faktorn som bidrar till amplituden hos LTS. Det har också föreslagits att aktiviteten hos fördröjda likriktare K+-kanaler kan påverka amplituden för LTS. Burst-firing orsakad av LTS tros därför användas som på/av-signalering i motsats till tonic-firing som är graderad och mer känslig för intensiteten av depolariserande ingångar.
Latens för Ca 2+ spiken
Latensen för en LTS är mängden tid mellan den depolariserande pulsen och dess topp. Det har visat sig att till skillnad från amplitud påverkas den direkt av storleken på den initiala depolariserande strömmen. Detta härrör från interaktionen mellan det initiala, utåt ohmska svaret, vilket är läckaget av K+-joner ut ur cellen som svar på förändringar i membranpotentialen, och den spänningsberoende grindningen av kalciumkanalerna av T-typ .
Latensen minskar med en ökad depolariserande ström, som överskrider den utåtgående ohmska strömmen och snabbare depolariserar membranet. Detta aktiverar snabbare den exponentiella tillväxten av Ca 2+ spiken. Denna minskning sker kraftigare med depolariserande strömmar närmare tröskeln och mer gradvis när ströminjektioner ökar över tröskeln. Latensen kan inte reduceras ytterligare utöver en viss depolariserande ström och blir nästan enhetlig med någon större ström. Detta har lett till hypotesen att burstsignalering som ett resultat av LTS med starkare aktiverande ingångar är mer stabil än LTS på grund av nära tröskelaktiverande ingångar.
Parkinsons sjukdom
Talamus är ansvarig för att förmedla sensoriska och motoriska signaler till hjärnbarken . Därför har mycket forskning utförts på lågtröskelspikar i neuronerna i thalamus och hur det kan relatera till Parkinsons sjukdom och motsvarande förlust av motorisk funktion. Hypo-bradykinesi , som ses vid Parkinsons sjukdom, förbättras genom medial talamotomi ; detta tyder på att det orsakas av interferens av thalamiska LTS-skurar med kortikala funktioner.
LTS har visat sig förekomma i human lateral thalamus under sömn; dock bleknar de så snart patienten väcks. Onormala LTS-sprängande aktiviteter som har noterats hos vakna parkinsonpatienter tyder på ett samband mellan det kliniska tillståndet och denna neuronala aktivitet.