Kronisk cerebrospinal venös insufficiens kontrovers
 | |
| Kronisk cerebrospinal venös insufficiens | |
|---|---|
| Vener i nacken. V.jugularis interna föreslås vara stenoserad eller ha en missbildad klaff i CCSVI-fall. | |
| Specialitet |
Kardiologi 
|
Kronisk cerebrospinal venös insufficiens ( CCSVI eller CCVI ) är en term som uppfanns av den italienske forskaren Paolo Zamboni 2008 för att beskriva försämrat blodflöde i venerna som dränerar det centrala nervsystemet . Zamboni antog att det kan spela en roll i orsaken eller utvecklingen av multipel skleros (MS). Zamboni utarbetade också ett kirurgiskt ingrepp som media gav smeknamnet ett befrielseförfarande eller befrielseterapi , som involverade venoplastik eller stentning av vissa vener. Zambonis idéer om CCSVI är mycket kontroversiella, med betydligt fler belackare än supportrar, och alla behandlingar baserade på hans idéer anses vara experimentella .
Det finns inga vetenskapliga bevis för att CCSVI är relaterat till MS, och det finns inga bra bevis för att operationen hjälper MS-patienter. Zambonis första publicerade forskning var varken blind eller hade en jämförelsegrupp . Zamboni avslöjade inte heller sina ekonomiska band till Esaote, tillverkaren av ultraljudet som specifikt används för CCSVI-diagnos. "Befrielseförfarandet" har kritiserats för att eventuellt resultera i allvarliga komplikationer och dödsfall, medan dess påstådda fördelar inte har bevisats. År 2012 konstaterade USA:s Food and Drug Administration att det inte är klart om CCSVI existerar som en klinisk enhet och att dessa behandlingar kan orsaka mer skada. Under 2017 betonade de att denna användning av ballongangioplastik inte är en godkänd användning. I en studie från 2017, Zamboni et al. angav "Venös PTA kan inte rekommenderas för patienter med skovvis-remitterande multipel skleros." Under 2018 drog en studie inom Neurology slutsatsen "Våra data stöder inte fortsatt användning av venoplastik av extrakraniell jugulär och/eller azygot venös förträngning för att förbättra patientrapporterade resultat, kroniska MS-symtom eller sjukdomsförloppet av MS."
Forskningen om CCSVI var snabbspårad, men forskare har inte lyckats hitta ett samband mellan CCSVI och MS. Detta har väckt allvarliga invändningar mot hypotesen om att CCSVI har sitt ursprung i multipel skleros. Ytterligare forskning som undersöker CCSVI-hypotesen pågår. En studie från 2013 visade att CCSVI är lika sällsynt hos personer med och utan MS, medan förträngning av cervikala vener är lika vanligt.
Hypotes
Föreslagna konsekvenser av CCSVI-syndrom inkluderar intrakraniell hypoxi , fördröjd perfusion , minskad dränering av kataboliter , ökat transpulmonellt tryck och järnavlagringar runt hjärnvenerna . Multipel skleros har föreslagits som ett möjligt resultat av CCSVI. [ citat behövs ]
Patofysiologi
Zamboni och kollegor hävdade att hos MS-patienter som diagnostiserats med CCSVI är azygos och IJV-venerna stenotiska (onormalt förträngda) i cirka 90 % av fallen. Zamboni teoretiserade att missbildade blodkärl orsakar ökad avlagring av järn i hjärnan, vilket i sin tur utlöser autoimmunitet och degeneration av nervens myelinskida . Medan den första artikeln om CCSVI hävdade att onormala venfunktionsparametrar inte sågs hos friska människor, har andra noterat att så inte är fallet. I rapporten från Zamboni uppfyllde ingen av de friska deltagarna kriterierna för diagnos av CCSVI medan alla patienter gjorde det. Sådana enastående resultat har väckt misstankar om en möjlig spektrumbias , som har sitt ursprung i ett diagnostiskt test som inte används under kliniskt signifikanta förhållanden.
Ytterligare studier av sambandet mellan CCSVI och MS har haft varierande resultat, med många som misslyckats med att reproducera sambandet mellan MS och CCSVI. Dessutom är den största prediktorn för positiva resultat forskarnas engagemang i administrationen av "befrielseförfarandet". Denna effekt går till den grad att, när endast helt oberoende studier beaktas, hittas inget samband alls. Den dåliga reproducerbarheten över studier och diagnostiska modaliteter har fått vissa författare att dra slutsatsen att CCVSI kanske inte är något annat än en kliniskt irrelevant sonografisk konstruktion.
Redan 2010 fanns det "ett växande antal artiklar som väcker allvarliga frågor om dess (CCSVI) giltighet" , även om bevis hade varit "både för och emot den kontroversiella hypotesen" . Man kom överens om att det var brådskande att utföra lämpliga epidemiologiska studier för att definiera det möjliga sambandet mellan CCSVI och MS, även om befintliga data inte stödde CCSVI som orsak till MS.
Venösa missbildningar
De flesta av de venösa problemen hos MS-patienter har rapporterats vara trunkulära venösa missbildningar, inklusive azygot stenos, defekta halsklaffar och halsvenaneurysm . Problem med den innominata venen och superior vena cava har också rapporterats bidra till CCSVI. En vaskulär komponent i MS hade citerats tidigare.
Flera egenskaper hos venösa sjukdomar gör det svårt att inkludera MS i denna grupp. I sin nuvarande form kan CCSVI inte förklara några av de epidemiologiska fynden i MS. Dessa inkluderar riskfaktorer som Epstein-Barr- infektion, föräldrars härkomst, födelsedatum och geografisk plats. MS är också vanligare hos kvinnor, medan venösa sjukdomar är vanligare hos män. Venös patologi är vanligen förknippad med högt blodtryck , infarkter , ödem och övergående ischemi , och förekommer oftare med åldern, men dessa tillstånd ses knappt någonsin vid MS och sjukdomen uppträder sällan efter 50 års ålder. Slutligen är ett organspecifikt immunsvar inte ses vid någon annan typ av venös sjukdom.
Järnavlagringar
Järnavlagring som orsak till MS fick stöd när ett samband mellan ventryck och järnavlagringar hos MS-patienter hittades i en neuroimaging studie, och kritik då andra forskare fann normala ferritinnivåer i likvor hos MS-patienter. Järnavlagring sker dessutom i olika neurologiska sjukdomar som Alzheimers sjukdom eller Parkinsons sjukdom som inte är associerade med CCSVI. Bevis som kopplar samman CCSVI och järnavlagring saknas, och dysreglering av järnmetabolismen i MS är mer komplex än bara järnansamling i hjärnvävnaden.
Genetik
En liten genetisk studie tittade på femton MS-patienter som också hade CCSVI. Den fann 234 specifika kopienummervariationer i fokus på humant leukocytantigen . Av dessa befanns GRB2 , HSPA1L och HSPA1A vara specifikt kopplade till både MS och angiogenes , TAF11 var kopplad till både MS och artärpassage, och HLA-DQA2 antydde att ha en implikation för angiogenes eftersom det interagerar med CD4 . En studie på 268 MS-patienter och 155 kontroller rapporterade en frekvens av CCSVI i MS-gruppen som var mer än dubbelt så hög som i kontrollgruppen och var också högre i den progressiva MS-gruppen än i den icke-progressiva MS-gruppen. Denna studie fann inget samband mellan CCSVI och HLA DRB1*1501 , en genetisk variation som konsekvent har kopplats till MS.
Diagnos
CCSVI beskrevs först med hjälp av specialiserad extrakraniell och transkraniell dopplersonografi . Fem ultraljudskriterier för vendränage har föreslagits vara karakteristiska för syndromet, även om två anses vara tillräckliga för diagnos av CCSVI:
- reflux i de inre hals- och vertebrala venerna,
- reflux i de djupa cerebrala venerna ,
- högupplöst B-läge ultraljud bevis på stenos i den inre halsvenen,
- frånvaro av flöde i de inre hals- eller vertebrala venerna på doppler ultraljud, och
- återställd postural kontroll av de huvudsakliga cerebrala venösa utflödesvägarna.
Det är fortfarande inte klart om magnetisk resonansvenografi , venangiografi eller dopplersonografi ska betraktas som guldstandarden för diagnos av CCSVI. Användning av magnetisk resonansvenografi för diagnos av CCSVI hos MS-patienter har av vissa föreslagits ha begränsat värde och bör endast användas i kombination med andra tekniker. Andra har uppgett att magnetisk resonansvenografi är ett giltigt mått som har fördelar jämfört med Doppler inklusive det faktum att resultaten är mer operatörsoberoende.
Diagnostiska kriterier har kritiserats. Både antalet kriterier och behovet av att vara positiv för två av dem som tillräckligt för diagnos är godtyckliga idéer. Dessutom har erfarna grupper i användningen av ultraljud inte kunnat visa intrakraniell eller extrakraniell reflux hos MS-patienter eller ens friska kontroller, medan kriteriet om frånvaro av flöde och kriteriet för stenos anses vara ogiltiga eftersom de är relaterade till normala fysiologiska processer och inte patologi. Dessa problem i kriterierna har lett till att vissa forskare anser att kriterierna är otillräckliga och mer generellt är konceptet CCSVI felaktigt.
Behandling
Alla föreslagna behandlingar är experimentella
Behandling baserad på idén om CCSVI anses vara experimentell .
Ytterligare försök krävs för att avgöra om fördelarna, om några, med proceduren överväger riskerna. De flesta experter och medicinska och patientorganisationer, inklusive National Multiple Sclerosis Society i USA eller Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe (CIRSE), rekommenderar att den föreslagna behandlingen inte används utanför kliniska prövningar förrän dess effektivitet har bekräftats av kontrollerade studier. Dessutom har CIRSE uttalat att behandlingsforskning bör inledas med en liten, placebokontrollerad , prospektiv randomiserad studie som bör övervakas av en oberoende organisation. Ett undantag har varit Society of Interventional Radiology i USA och Kanada, som ansåg forskning om effektiviteten av CCSVI-intervention inte vara avgörande från och med 2010. I mars 2013 indikerade ett pressmeddelande att den första prospektiva, placebokontrollerade studien av ballongangioplastik för MS hade inte visat någon nytta av behandlingen. Studien, en fas II- studie utformad för att utvärdera säkerhet och effekt av endovaskulär behandling, inkluderade initialt 10 patienter som fick behandlingen och 20 till efteråt som antingen tilldelades angioplastik eller placebointervention.
Kuwait blev det första landet i världen där behandling av CCSVI, från och med 2010, uttryckligen tillåts av de medicinska myndigheterna och betalas av det statliga hälsosystemet. Från och med 2010 utfördes ingreppet privat i 40 länder, och trots befintliga rekommendationer tror man från och med 2013 att över 30 000 patienter har genomgått ingreppet.
Förfaranden
Ballongangioplastik och stentning har föreslagits som behandlingsalternativ för CCSVI vid MS. Den föreslagna behandlingen har kallats "frigörelseterapi" även om namnet har kritiserats för att antyda orealistiska resultat.
Ballongangioplastik i en preliminär, okontrollerad, oblindad studie av Zamboni förbättrade symtomen vid MS hos en minoritet av behandlade personer. Även om proceduren trycker upp venen tillfälligt, kvarstår inte effekten, supportrar avråder från att använda stentar.
Venös perkutan transluminal angioplastik (PTA) har visat sig vara säker men på grund av dess ineffektivitet rekommenderas inte.
Skadliga effekter
Även om proceduren har rapporterats vara allmänt säker för MS-patienter, inkluderar allvarliga komplikationer relaterade till angioplastik och stentning som har rapporterats intrakraniell blödning , stentmigrering in i en njurven , trombos och nervkompressionssyndrom i kranialnerverna XI och XII. Ett dödsfall förekom i den vetenskapliga litteraturen, medan 3 andra dödsfall har relaterats till CCSVI-behandling i media. Vissa amerikanska sjukhus har förbjudit det kirurgiska ingreppet utanför kliniska prövningar på grund av säkerhetsproblem tills mer bevis för att stödja dess användning finns tillgängligt.
I maj 2012 utfärdade US Food and Drug Administration ett säkerhetsmeddelande om CCSVI, där det konstaterades att MS-patienter som genomgår angioplastik och/eller stenting för att behandla CCSVI riskerar allvarliga skador eller dödsfall. Vidare noterade den också att fördelarna med dessa experimentella förfaranden inte har bevisats och att studier som undersöker en koppling mellan MS och CCSVI är ofullständiga.
Historia
Venös patologi har associerats med MS i mer än ett sekel. Patologen Georg Eduard Rindfleisch noterade 1863 att de inflammationsrelaterade lesionerna var fördelade runt ådror. Senare, 1935, kunde Tracy Putnam producera liknande lesioner hos hundar som blockerade deras ådror
Termen "kronisk cerebrospinal venös insufficiens" myntades 2008 av Paolo Zamboni, som beskrev det hos patienter med multipel skleros. Enligt Zamboni hade CCSVI en hög känslighet och specificitet som skiljer friska individer från de med multipel skleros . Zambonis resultat kritiserades eftersom hans studie inte var förblindad och hans resultat behövde verifieras genom ytterligare studier. Zamboni hade blivit intresserad av CCSVI 1999 när hans fru fick diagnosen MS.
Samhälle och kultur
Intressekonflikt
Paolo Zamboni har patent relaterade till de mycket känsliga ultraljudsdiagnostiska systemen tillverkade av Esaote som, han föreslår, ska användas för att diagnostisera CCSVI. Dessutom har Zambonis forskningscenter också fått stöd i form av utrustning och teknisk assistans från denna tillverkare. Dessa är potentiella intressekonflikter som han aldrig har avslöjat när han publicerade vetenskapliga artiklar, vilket skulle strida mot etiska praxis i vissa länder som USA.
Media
CCSVI har fått stor uppmärksamhet i alla medier, den vetenskapliga litteraturen och på Internet. Dessutom har CCSVI-fallet ansetts vara ett bra exempel på hur ny kommunikationsteknik och sociala medier förändrar det traditionella förhållandet mellan vetenskap, politik, medicin och allmänheten. I denna mening har de spelat en nyckelroll för att effektivt främja teorin.
Mediebevakningen har av vissa uppfattats som "hype", med överdrivna påståenden som lett till överdrivna förväntningar. Detta har delvis tillskrivits några av teorins utredare. Mainstream media initiala approximationer till Zambonis teori var entusiastiska och betonade Zambonis försök att hitta ett botemedel för sin fru, tillsammans med förbättringen av vissa patienter efter den påstådda behandlingen. Initiala svårigheter att återskapa resultat som kopplar samman MS och CCSVI, kombinerat med rapporter om sekundära effekter av det kirurgiska ingreppet, ledde till en mer försiktig diskurs som föreslog att mer undersökning av sambandet mellan CCSVI och MS behövdes. Det första dödsfallet relaterat till CCSVI-behandling var en avgörande utveckling i denna trend mot en mindre optimistisk mediesyn på teorin.
Internet har använts flitigt av patientgrupper för att skaffa och sprida information om CCSVI. Personer med MS läser ofta mycket om CCSVI-teorin och dess utveckling på webbplatser, och en sökning på "befrielseförfarande" i Google i augusti 2010 gav mer än 2,5 miljoner träffar. Internet har också använts för att annonsera platser där stenting för CCSVI utförs, och för att mer allmänt sprida all information om CCSVI. Sociala medier har tjänat patientgrupper i deras försök att pressa officiella organ att fatta beslut som gynnar finansiering av kliniska prövningar, eller offentlig täckning av stenting och venoplastik som behandlingar av MS. Likaså har sociala medier anklagats för att skapa en uppdelning mellan CCSVI-supportrar och de som säger att det inte fungerar. De har faktiskt upprepade gånger använts av förespråkare för CCSVI-teorin för att attackera de som var mer kritiska eller försiktiga, oftast med anklagelser om att vara nedsmutsade på grund av kommersiella relationer med läkemedelsföretag .
Många patienter som har genomgått det kirurgiska ingreppet rapporterar sina förbättringar på webbplatser för sociala medier som strukturerade patientdatabaser och YouTube. Sådana berättelser är bara anekdotiska bevis på effektivitet och utgör inte ett vetenskapligt bevis på effektiviteten av behandlingen eftersom till exempel de som har fått ett positivt resultat är mer benägna att lägga upp sina fall än de som hade liten eller ingen förbättring, och de rapporterade förbättringarna i patienternas tillstånd kan tillskrivas placeboeffekten . Patienternas anledningar till att inte publicera negativa resultat kan inkludera pinsamhet över de pengar som spenderas i ingreppet utan effekt och den negativa reaktion de förväntar sig från andra personer med MS. Försiktighet har rekommenderats när det gäller patienters självrapporter som finns på webben.
Forskare och läkare överförde sina argument angående CCSVI på ett otillräckligt sätt, särskilt efter den första hypotesen. Deras kommunikation kännetecknades av en överdriven tvekan och en brist på tydliga uttalanden, till skillnad från CCSVI-förespråkarna, som "vann kommunikationsstriden, åtminstone i de tidiga omgångarna." En positiv effekt av den viktiga mediebevakningen kan vara att den tvingar den medicinska forskningsvärlden att vara självkritisk och ge lämpliga svar på de frågor som globaliseringen av teorin väcker, särskilt bland personer med MS.
Mottagning i Kanada
Även om orsakerna inte är helt klara, mottogs CCSVI-teorin annorlunda i Kanada än på andra platser. Allmänhetens intresse och antalet medieframträdanden var mycket större än på andra håll, inklusive Italien, och debatten har varit hetsig om finansiering. Som ett exempel, i slutet av 2009 hade en offentlig framställning till landets hälsomyndigheter till stöd för "befrielsebehandlingen" fått över 17 000 underskrifter. Debatten om finansiering i Kanada har ansetts vara särskilt informativ som ett exempel på ett extremt politiskt engagemang, på grund av allmänhetens påtryckningar, i beslut som vanligtvis styrs av vetenskapliga bevis.
2009 åtog sig Multiple Sclerosis Society of Canada att finansiera forskning om sambandet mellan CCSVI och MS, även om det senare under 2010 fick kritik för att motsätta sig kliniska prövningar av CCSVI-terapi. MS Society of Canada reserverade i september 2010 en miljon dollar för CCSVI-forskning "när en terapeutisk prövning är motiverad och godkänd."
På politisk nivå har det funnits motsägelsefulla ståndpunkter, med vissa provinser som finansierar prövningar, andra har sagt att eftersom terapi är obevisad bör de vänta, och andra har uppmanat till en pan-kanadensisk rättegång. British Columbia , Alberta och Newfoundland och Labrador finansierade observationsstudier där patienter som redan fått behandlingen inkluderades. Över 2 miljoner dollar anslogs till dessa studier. Provinsen Saskatchewan var mer aggressiv och gav 2,2 miljoner dollar för att några av dess invånare skulle inkluderas i en klinisk prövning.
Canadian Institutes of Health Research (CIHR), den federala myndigheten som ansvarar för att finansiera hälsoforskning, rekommenderade 2010 att inte finansiera en pan-kanadensisk prövning av befrielseterapi eftersom det saknades bevis på säkerheten eller effektiviteten av proceduren. Den föreslog en vetenskaplig expertarbetsgrupp bestående av huvudutredarna för de sju MS Society-sponsrade studierna. Hälsoministern accepterade CIHR:s rekommendation och sa att Kanada inte kommer att finansiera kliniska prövningar. Expertpanelen skapades i slutet av 2010 tillsammans mellan CIHR och MS Society of Canada. Det har föreslagits att skapandet av denna expertpanel delvis var inriktat på att hantera det höga sociala tryck som CCSVI-teorin hade skapat och samtidigt försöka behålla ett vetenskapligt perspektiv i finansieringen och utredningen av CCSVI. Panelens huvuduppgift var att övervaka resultaten av de pågående studierna i förhållandet mellan CCSVI och MS och rekommendera finansieringen av en klinisk prövning i fall det fanns bevis för ett sant samband mellan de två. 2011 meddelade den kanadensiska federala regeringen att de skulle finansiera kliniska prövningar av proceduren för att vidga venerna eftersom CIHR ansåg att bevis på venösa abnormiteter i MS var tillräckligt för små behandlingsprövningar. Det har föreslagits att rekommendationen att finansiera fas I och II försök istället för en stor studie var en kompromiss mellan de höga nivåerna av socialt och politiskt tryck och den låga nivån av bevis på teorin.
Två kvalitativa studier har undersökt motiven och erfarenheterna hos kanadensiska patienter som reser utomlands för att få "befrielseproceduren". En av studierna identifierade tre faktorer som bidrar till att patienter åker utomlands för att söka behandling: en förlust av tilltro till det kanadensiska hälsosystemet när det inte gav tillgång till CCSVI-behandling i Kanada, hopp om den nya behandlingen som en lösning för deras försämrade hälsa, och förtroende för MS-samhället och de organisationer, kliniker och läkare som underlättar eller tillhandahåller den önskade operationen. Omvänt drog den andra studien slutsatsen att känsla av gemenskap och samarbete (från familj, MS-grupper och den allmänna befolkningen) var en viktig motiverande faktor. Andra motiverande faktorer inkluderade mediarapporter, uppfattning om godkännande från deras vårdgivare, den uppenbara låga risken för operationen eller tillgängligheten för sjukhuset som erbjöd proceduren direkt eller genom ett medicinskt turistföretag. Å andra sidan var tveksamma faktorer som kostnaden och ansträngningen som krävdes för operationen, misstroendet mot utländska hälso- och sjukvårdssystem, den bakomliggande motiveringen för operationen eller råd mot ingreppet från betrodda vårdgivare.
År 2013 fann en fallkontrollstudie bevis mot inblandning av kroniska cerebrospinal venösa abnormiteter vid MS. Senare under 2013 fann en studie att venförträngning tycks finnas lika hos de med och utan MS på ultraljud och katetervenografi. Resultaten av studien beskrevs som en "dödsstöt" för Zambonis teori. En annan studie som släpptes av University of British Columbia 2017 beskrevs som en "definitiv debunking" av befrielseterapi.
Organisationer
Flera nationella och internationella organisationer har skapats för att främja forskningen och spridningen av CCSVI-teorin, såsom International Society for Neurovascular Disease och National CCSVI Society of Canada. De arbetar tillsammans med redan befintliga organisationer som International Union of Phlebology (Union internationale de phlébologie-UIP- på franska, dess ursprungliga arbetsspråk) där Zamboni är medlem. UIP föreslog till exempel att utvecklingsavvikelser var den primära orsaken till CCSVI.
Forskning
Det gjordes ytterligare studier som syftade till att klargöra om det finns ett samband mellan MS och CCSVI. Särskilt de amerikanska och kanadensiska MS-föreningarna lanserade sju sådana studier. Nya granskare har visat "ingen signifikant skillnad i prevalens av CCSVI hos personer med MS jämfört med personer utan MS". Under 2014 publicerades avbildningskriterier för venösa abnormiteter för att hjälpa till med forskning om detta ämne.
Se även
Vidare läsning
- Tullis P (26 oktober 2012). "Ett kontroversiellt botemedel mot MS" The New York Times . Översikt, intervjuer med förespråkare och kritiker.
- Rhodes MA (10 januari 2014). Haacke ME, Moore EA (red.). CCSVI som orsaken till multipel skleros: Vetenskapen bakom den kontroversiella teorin . McFarland hälsoämnen. ISBN 978-0-7864-8628-1 .