Immunogen celldöd

Immunogen celldöd är vilken typ av celldöd som helst som framkallar ett immunsvar . Både oavsiktlig celldöd och reglerad celldöd kan resultera i immunsvar. Immunogen celldöd står i kontrast till former av celldöd ( apoptos , autofagi eller andra) som inte framkallar något svar eller ens medierar immuntolerans .

Namnet "immunogen celldöd" används också för en specifik typ av reglerad celldöd som initierar ett immunsvar efter stress mot endoplasmatiskt retikulum.

Typer av immunogen celldöd

Immunogena celldödstyper delas in enligt molekylära mekanismer som leder fram till, under och efter dödshändelsen. Immunogeniciteten för en specifik celldöd bestäms av antigener och adjuvans som frigörs under processen.

Oavsiktlig celldöd

Oavsiktlig celldöd är resultatet av fysisk, kemisk eller mekanisk skada på en cell, som överstiger dess reparationskapacitet. Det är en okontrollerbar process som leder till förlust av membranintegritet . Resultatet är spill av intracellulära komponenter, vilket kan förmedla ett immunsvar.

Immunogen celldöd eller ICD

ICD eller immunogen apoptos är en form av celldöd som resulterar i en reglerad aktivering av immunsvaret. Denna celldöd kännetecknas av apoptotisk morfologi, som upprätthåller membranintegritet. Endoplasmatisk retikulum (ER) stress är allmänt erkänt som ett orsakande medel för ICD, med hög produktion av reaktiva syrearter (ROS). Två grupper av ICD-inducerare känns igen. Typ I-inducerare orsakar stress på akuten endast som kollateral skada, främst inriktade på DNA- eller kromatinunderhållsapparat eller membrankomponenter. Typ II-inducerare riktar sig specifikt mot akuten. ICD induceras av vissa cytostatika som antracykliner , oxaliplatin och bortezomib , eller strålbehandling och fotodynamisk terapi (PDT). Vissa virus kan listas bland biologiska orsaker till ICD. Precis som immunogen död hos infekterade celler inducerar immunsvar mot smittämnet, kan immunogen död hos cancerceller inducera ett effektivt antitumörimmunsvar genom aktivering av dendritiska celler (DC) och åtföljande aktivering av specifikt T-cellssvar . Denna effekt används i antitumörterapi.

ICD kännetecknas av utsöndring av skadeassocierade molekylära mönster ( DAMPs ). Det finns tre viktigaste DAMPs som exponeras för cellytan under ICD. Calreticulin (CRT), en av DAMP-molekylerna som normalt finns i lumen av det endoplasmatiska retikulumet, translokeras efter induktion av immunogen död till ytan av döende cell. Där fungerar den som en "ät mig"-signal för professionella fagocyter . Andra viktiga ytexponerade DAMPs är värmechockproteiner (HSPs), nämligen HSP70 och HSP90 , som under stressförhållanden också translokerar till plasmamembranet. På cellytan har de en immunstimulerande effekt, baserat på deras interaktion med antalet antigenpresenterande cell (APC) ytreceptorer som CD91 och CD40 och underlättar även korspresentation av antigener härrörande från tumörceller på MHC klass I- molekyl, vilket sedan leder till CD8+ T-cellssvaret. Andra viktiga DAMPs, karakteristiska för ICD är utsöndrade HMGB1 och ATP . HMGB1 anses vara en markör för sen ICD och dess frisättning till det extracellulära utrymmet tycks krävas för optimal presentation av antigener av dendritiska celler. Den binder till flera mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) såsom Toll-like receptors (TLR) 2 och 4, som uttrycks på APC. ATP som frisätts under immunogen celldöd fungerar som en "finn-mig"-signal för fagocyter när de utsöndras och inducerar deras attraktion till platsen för ICD. Även bindning av ATP till purinerga receptorer på målceller har immunstimulerande effekt genom inflammasomaktivering . DNA- och RNA-molekyler som frigörs under ICD aktiverar TLR3- och cGAS -svar, både i den döende cellen och i fagocyter.

Konceptet med att använda ICD i antitumörterapi har börjat ta form med identifieringen av några inducerare som nämnts ovan, som har en potential som antitumörvaccinationsstrategier. Användningen av ICD-inducerare ensamma eller i kombination med andra anticancerterapier ( målinriktade terapier , immunterapier ) har varit effektiv i musmodeller av cancer och testas på kliniken.

Nekroptos

En annan typ av reglerad celldöd som inducerar ett immunsvar är nekroptos . Nekroptos kännetecknas av nekrotisk morfologi. Denna typ av celldöd induceras av extracellulära och intracellulära mikrotrauma som upptäcks av döds- eller skadade receptorer. Till exempel FAS , TNFR1 och mönsterigenkänningsreceptorer initiera nekroptos. Dessa aktiveringsinducerare konvergerar på receptorinteragerande serin/treonin-proteinkinas 3 (RIPK3) och blandad kinasdomän som pseudokinas (MLKL). Sekventiell aktivering av dessa proteiner leder till membranpermeabilisering.

Pyroptos

Pyroptos är en distinkt typ av reglerad celldöd, som uppvisar en nekrotisk morfologi och cellinnehållsspill. Denna typ av celldöd induceras oftast som svar på mikrobiell patogeninfektion, såsom infektion med Salmonella , Francisella eller Legionella . Värdfaktorer, såsom de som produceras under hjärtinfarkt , kan också inducera pyroptos. Cytosolisk närvaro av bakteriella metaboliter eller strukturer, kallade patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs), initierar det pyroptotiska svaret. Detektering av sådana PAMPs av vissa medlemmar av Nod-liknande receptorfamiljen (NLR), frånvarande i melanom 2 (AIM2) eller pyrin leder till sammansättningen av en inflammasomstruktur och kaspas 1- aktivering.

Hittills är de cytosoliska PRR som är kända för att inducera inflammasombildning NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 och Pyrin. Dessa proteiner innehåller oligomeriserings- NACHT -domäner, CARD -domäner och vissa innehåller också liknande pyrin- (PYR)-domäner. Kaspas 1, det centrala aktivatorproteaset för pyroptos, fäster till inflammasomen via CARD-domänerna eller ett CARD/PYR-innehållande adapterprotein som kallas apoptosassocierat fläckliknande protein (ASC). Aktivering av kaspas 1 (CASP1) är central för pyroptos och när den aktiveras förmedlar den proteolytiska aktiveringen av andra kaspaser. Hos människor är andra inblandade kaspaser CASP3 , CASP4 och CASP5 , hos möss CASP3 och CASP11 . Prekursorer för IL-1β och IL-18 är bland de viktigaste CASP1-substraten, och utsöndringen av klyvningsprodukterna inducerar det potenta immunsvaret mot pyroptos. Frisättningen av IL-1β och IL-18 sker innan några morfologiska förändringar inträffar i cellen. Cellen dör genom att spilla dess innehåll, vilket förmedlar distributionen av ytterligare immunogena molekyler. Bland dessa är HMGB1, S100- proteiner och IL-1α viktiga DAMPs.

Pyroptos har vissa egenskaper som liknar apoptos, en immunologiskt inert celldöd. I första hand är båda dessa processer kaspasberoende, även om varje process använder specifika kaspaser. Kromatinkondensering och fragmentering sker under pyroptos, men mekanismerna och resultatet skiljer sig från dem under apoptos. I motsats till apoptos upprätthålls inte membranintegriteten vid pyroptos, medan mitokondriell membranintegritet bibehålls och inget spill av cytokrom c inträffar.

Ferroptos

Ferroptos är också en reglerad form av celldöd. Processen initieras som svar på oxidativ stress och lipidperoxidation och är beroende av järntillgången . Nekrotisk morfologi är typisk för ferroptotiska celler. Peroxidation av lipider katalyseras huvudsakligen av lipoxygenaser , men också av cyklooxygenaser . Lipidperoxidation kan hämmas i cellen av glutationperoxidas 4 (GPX4), vilket gör balansen av dessa enzymer till en central regulator av ferroptos. Kelering av järn hämmar också ferroptos, möjligen genom att utarma järn från lipoxygenaser. Spill av cytoplasmatiska komponenter under celldöd förmedlar immunogeniciteten av denna process.

MPT-driven nekros

Mitokondrier permeabilitetsövergång (MPT)-driven celldöd är också en form av reglerad celldöd och manifesterar en nekrotisk morfologi. Oxidativ stress eller Ca ²⁺ obalans är viktiga orsaker till MPT-driven nekros. Huvudhändelsen i denna process är förlusten av inre mitokondriella membran (IMM) impermeabilitet. De exakta mekanismerna som leder till bildandet av porkomplex med permeabilitet-övergång, som sätts samman mellan de inre och yttre mitokondriella membranen, är fortfarande okända. Peptidylprolylisomeras F (CYPD) är det enda kända proteinet som krävs för MPT-driven nekros. Förlusten av IMM-ogenomtränglighet följs av membranpotentialförlust och sönderfall av båda mitokondriella membran.

Parthanatos

Parathanatos är också en reglerad form av celldöd med nekrotisk morfologi. Det induceras under en mängd olika stressförhållanden, men viktigast av allt som ett resultat av långvarig alkylerande DNA-skada , oxidativ stress, hypoxi , hypoglykemi och inflammatorisk miljö. Denna celldöd initieras av DNA-skaderesponskomponenterna , främst poly(ADP-ribos) polymeras 1 (PARP1). PARP1-hyperaktivering leder till ATP-utarmning, redox och bioenergetisk kollaps samt ackumulering av poly(ADPribos)-polymerer och poly(ADP-ribosyl)erade proteiner, som binder till apoptosinducerande faktor mitokondrier associerad 1 (AIF). Resultatet är membranpotentialförlust och mitokondriell yttre membranpermeabilisering. Kromatinkondensering och fragmentering av AIF är karakteristiskt för parthanatos. Sammankoppling av den pratanotiska processen med vissa medlemmar av den nekroptotiska apparaten har föreslagits, eftersom RIPK3 stimulerar PARP1-aktivitet.

Denna typ av celldöd har kopplats till vissa patologier, såsom vissa kardiovaskulära och njursjukdomar , diabetes , cerebral ischemi och neurodegeneration .

Lysosomberoende celldöd

Lysosomberoende celldöd är en typ av reglerad celldöd som är beroende av permeabilisering av lysosomala membran. Morfologin hos celler som dör genom denna död varierar, med apoptotiska, nekrotiska eller intermediära morfologier observerade. Det är en typ av intracellulärt patogenförsvar , men är kopplat till flera patofysiologiska processer, som vävnadsremodellering eller inflammation. Lysosompermeabilisering initierar celldödsprocessen, ibland tillsammans med mitokondriell membranpermeabilisering.

NETotisk celldöd

NETotisk celldöd är en specifik typ av celldöd som är typisk för neutrofiler , men som även observeras hos basofiler och eosinofiler . Processen kännetecknas av extrudering av kromatinfibrer bundna i neutrofila extracellulära fällor (NET). NET-bildning induceras i allmänhet som svar på mikrobiella infektioner, men patologiskt också under sterila tillstånd av vissa inflammatoriska sjukdomar. ROS inuti cellen utlöser frisättning av elastas (ELANE) och myeloperoxidas (MPO), deras translokation till kärnan och ombyggnad av cytoskelettet . Viss interaktion med den nekroptotiska apparaten (RIPK och MLKL) har föreslagits.