Immunoevasin

Immunoevasiner är proteiner som uttrycks av vissa virus som gör det möjligt för viruset att undvika immunigenkänning genom att interferera med MHC I- komplex i den infekterade cellen, och blockerar därför igenkänningen av virala proteinfragment av CD8 ⁺ cytotoxiska T-lymfocyter . Mer sällan MHC II- antigenpresentation och inducerade-självmolekyler också riktas mot. Vissa virala immunoevasiner blockerar peptidinträde i det endoplasmatiska retikulumet (ER) genom att rikta in sig på TAP-transportörerna . Immunoevasiner är särskilt rikligt förekommande i virus som kan etablera långtidsinfektioner hos värden, såsom herpesvirus .

Mekanism

Varje steg i peptidladdningen och presentationen på MHC I (eller MHC II ) är ett potentiellt mål för virala immunoevasiner. Dessa kan sträcka sig från att rikta in sig på MHC I för lysosomal eller cytoplasmatisk nedbrytning, blockering av TCR -igenkänning av MHC I, hämning av peptidtransport in i ER eller retention av MHC I i ER eller pre- Golgi . För MHC II inkluderar de möjliga undanflyktsvägarna störning av MHC II-peptidsammansättningen, undvikande av TCR-igenkänning, MHC II-nedbrytning och, omvänt, nedreglering av CD4 -samreceptorn . Förebyggande av NK- cellaktivering kan också utlösas genom hämning av presentationen av inducerade självmolekyler ( ligander av NKG2D ) eller självmolekyler (MHC I) presentation (samtidigt som interaktionen med cytotoxiska T-lymfocyter förhindras ).

Exempel

Herpes simplex-virus (HSV-1 och HSV-2)

HSV producerar ett protein, ICP47, som binder till cytosolytan av TAP, vilket förhindrar att peptider någonsin kommer in i ER, vilket förhindrar den kaskadreaktion som leder till att MHC- komplexet presenteras på cellytan.

Humant cytomegalovirus (HCMV)

Omvänt till HSV-1 hämmas ATP -bindningen av TAP av HCMV US6-protein, vilket indirekt resulterar i minskad peptidtransport till ER. Retention av MHC I i akuten och möjligen även hämning av tapasinfunktionen kan tillskrivas US3-protein. US2- och US11-proteiner vidarebefordrar nysyntetiserad MHC I till nedbrytning i cytoplasman genom att förskjuta MHC I från ER-membranet in i cytosolen . UL16 kan binda inducerade självmolekyler MICB , ULBP1 och ULBP2 , ligander för NKG2D på NK-celler . Andra immunoevasiner, såsom UL40, UL18, UL141, UL142 och pp65 spelar också en roll för att undvika NK-celligenkänning.

Murint cytomegalovirus (MCMV)

Vid MCMV-infektion kan m152-protein hålla kvar MHC I i ER-Golgi-mellankompartment ( ERGIC ). Tillsammans med resten av m145-familjen kan proteinerna också nedreglera ligander av NKG2D, en grupp av inducerade-självreceptorer på NK-celler. m06/gp48-protein binder till MHC I med hjälp av adapterproteinkomplex och styr det för lysosomal nedbrytning från den sekretoriska vägen. Ett annat protein av MCMV, m04/gp34, kan fästa till MHC I i ER och, vid transport till cellmembranet, hindrar interaktionen av MHC I med TCR på cytotoxiska T-celler samtidigt som det hämmar NK-cellsaktivering och cytotoxicitet genom att uppvisa MHC I-molekyler på cellytan. Ytterligare virala proteiner kan dock krävas för framgångsrik transport av m04-bunden MHC I till cellmembranet.

Varicella zoster-virus (VZV)

VZV- protein ORF66 är, på samma sätt som m152-protein i MCMV, ansvarigt för MHC I-retention i ERGIC .

Kaposis sarkom-associerat herpesvirus (KSHV)

KSHV- proteinerna K3 och K5 ökar graden av endocytos och efterföljande nedbrytning av MHC I från cellmembranet.

Humant immunbristvirus ( HIV )

Nef- protein är kapabelt att direkt binda till cytosoliska regioner av MHC I och rikta in dem för nedbrytning i lysosomer från trans-Golgi. Nef- och Vpu -proteiner kan också styra CD4-samreceptorn för lysosomal (Nef) eller cytosolisk proteasomal (Vpu) nedbrytning, vilket påverkar igenkänningen av MHC II-bundna peptider.

Humant herpesvirus 7 ( HHV-7 )

Protein U21 är ansvarigt för att rikta in sig på MHC I från den sekretoriska vägen för lysosomal nedbrytning.

Epstein-Barr-virus (EBV)

MHC II-molekyl ( HLA-DR ) fungerar som en co-receptor för EBV- inträde i cellen vid bindning av gp42-virusproteinet. Vid proteolytisk klyvning och utsöndring av gp42 kan proteinet binda till MHC II, vilket hindrar interaktionen med CD4+ T-hjälparlymfocyter . BNLF2a-protein, som endast finns närvarande i den replikativa fasen av den virala livscykeln , fungerar som en hämmare av TAP och blockerar både peptid- och ATP-bindning.

Adenovirus 5

Hämningen av interaktion mellan TAP och tapasin (behövs för peptidladdning på MHC I), såväl som retention av MHC I i ER, åstadkommes av adenoviralt E19-protein.

Murint herpesvirus 68 (MHV-68)

Proteinet mK3 verkar på en mängd olika sätt, inklusive TAP-komplexdestabilisering och dislokation av MHC I till cytoplasman.

Övrig

TAP-funktionen kan också hämmas av UL49.5-protein producerat av bovint herpesvirus 1, pseudorabiesvirus och hästherpesvirus 1 .

Forskning och terapeutisk betydelse

Tack vare forskningen om immunoevasiner klargjordes flera molekylära mekanismer, såsom MHC I-bearbetningsmekanism, TAP-oberoende peptidpresentation, MHC I-peptidladdande komplex (PLC)-oberoende antigenpresentationsvägar, korspresentation och ER-associerad nedbrytning ( ERAD ). I framtiden kan användningen eller knockouten av immunoevasiner (där muterade eller borttagna immunoevasingener inte skulle störa antigenpresentationen på MHC I-komplex vid virusinfektion, vilket resulterar i igenkänning och målinriktning av infekterade celler av T-celler) för vaccinutveckling för HCMV, genterapi , transplantation och tumörspecifik immunterapi .