Imd väg

Förenklat diagram över Imd-signalering som finns i fruktflugan .

Imd -vägen är en brett bevarad NF-KB- immunsignalväg för insekter och vissa leddjur som reglerar ett potent antibakteriellt försvarssvar. Vägen är uppkallad efter upptäckten av en mutation som orsakar allvarlig immunbrist (genen fick namnet "Imd" för "immunbrist"). Imd-vägen upptäcktes först 1995 med Drosophila- fruktflugor av Bruno Lemaitre och kollegor, som också senare upptäckte att Drosophila Toll -genen reglerade försvaret mot grampositiva bakterier och svampar. Tillsammans har Toll- och Imd-vägarna bildat ett paradigm för insektsimmunsignalering; från och med den 2 september 2019 har dessa två landmärken upptäcktspapper citerats tillsammans över 5000 gånger sedan publiceringen på Google Scholar.

Imd-vägen svarar på signaler som produceras av gramnegativa bakterier . Peptidoglykanigenkänningsproteiner (PGRP) känner av peptidoglykan av DAP-typ , vilket aktiverar Imd-signalkaskaden. Detta kulminerar i translokationen av NF-KB- transkriptionsfaktorn Relish, vilket leder till produktion av antimikrobiella peptider och andra effektorer. Insekter som saknar Imd-signalering antingen naturligt eller genom genetisk manipulation är extremt mottagliga för infektion av en mängd olika patogener och särskilt bakterier.

Likhet med mänskliga vägar

Imd-vägen har ett antal likheter med TNFR- signalering från däggdjur, även om många av de intracellulära regulatoriska proteinerna från Imd-signalering också har homologi med olika signalkaskader av mänskliga Toll-liknande receptorer .

Likhet med TNFR-signalering

Följande gener är analoga eller homologa mellan Drosophila melanogaster (i fet stil) och human TNFR1- signalering:

  • Imd : mänsklig ortolog = RIP1
  • Tak1 : mänsklig ortolog = Tak1
  • TAB2 : mänsklig ortolog = TAB2
  • Dredd : mänsklig ortolog = caspase-8
  • FADD : mänsklig ortolog = FADD
  • Nyckel/Ikkγ : mänsklig ortolog = NEMO
  • Ird5 : mänsklig ortolog = IKK2
  • Relish : mänskliga ortologer = p65/p50 och IκB
  • Iap2 : mänsklig ortolog = cIAP2
  • UEV1a : mänsklig ortolog = UEV1a
  • böj : mänsklig ortolog = UBC13

I Drosophila

Medan den exakta epistasen av signaleringskomponenter för Imd-vägen kontinuerligt granskas, är den mekanistiska ordningen för många nyckelkomponenter i vägen väletablerad. Följande avsnitt diskuterar Imd-signalering som den finns i Drosophila melanogaster , där den är exceptionellt välkarakteriserad. Imd-signalering aktiveras av en serie steg från igenkänning av en bakteriell substans ( t.ex. peptidoglykan) till överföringen av den signalen som leder till aktivering av NF-KB- transkriptionsfaktorn Relish. Activated Relish bildar sedan dimerer som rör sig in i kärnan och binder till DNA , vilket leder till transkription av antimikrobiella peptider och andra effektorer.

Peptidoglykanigenkänningsproteiner (PGRP)

Avkänningen av bakteriella signaler utförs av peptidoglykanigenkänningsprotein LC (PGRP-LC), ett transmembranprotein med en intracellulär domän. Bindning av bakteriell peptidoglykan leder till dimerisering av PGRP-LC som genererar den konformation som behövs för att binda och aktivera Imd-proteinet. Men alternativa isoformer av PGRP-LC kan också uttryckas med olika funktioner: PGRP-LCx känner igen polymer peptidoglykan, medan PGRP-LCa inte binder peptidoglykan direkt utan verkar tillsammans med PGRP-LCx för att binda monomera peptidoglykanfragment (kallat trakealt cytotoxin eller " TCT " ). En annan PGRP (PGRP-LE) verkar också intracellulärt för att binda TCT som har passerat cellmembranet eller som härrör från en intracellulär infektion. PGRP-LA främjar aktiveringen av Imd-signalering i epitelceller, men mekanismen är fortfarande okänd.

Andra PGRP kan hämma aktiveringen av Imd-signalering genom att binda bakteriella signaler eller hämma värdsignalproteiner: PGRP-LF är ett transmembran-PGRP som saknar en intracellulär domän och inte binder peptidoglykan. Istället bildar PGRP-LF dimerer med PGRP-LC som förhindrar PGRP-LC-dimerisering och följaktligen aktivering av Imd-signalering. Ett antal utsöndrade PGRPs har amidasaktivitet som nedreglerar Imd-vägen genom att smälta peptidoglykan till korta, icke-immunogena fragment. Dessa inkluderar PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B och PGRP-SC2. Dessutom är PGRP-LB den viktigaste regulatorn i tarmen.

Intracellulära signalkomponenter

Fruktflugor infekterade av GFP-producerande bakterier. Rödögda flugor som saknar antimikrobiella peptidgener är mottagliga för infektion, medan vitögda flugor har ett vildtypsimmunsvar.

Det huvudsakliga intracellulära signalproteinet är Imd, ett protein som innehåller dödsdomäner som binder till FADD och Dredd för att bilda ett komplex. Dredd aktiveras efter ubiquitination av Iap2-komplexet (som involverar Iap2, UEV1a, böj och eff), vilket gör att Dredd kan klyva den 30 rester N-terminalen av Imd, vilket gör att den också kan ubiquitineras av Iap2. Efter detta binder Tak1/TAB2-komplexet till den aktiverade formen av Imd och aktiverar därefter IKKy/Ird5-komplexet genom fosforylering. Detta IKKγ-komplex aktiverar Relish genom fosforylering, vilket leder till klyvning av Relish och därigenom producerar både N-terminala och C-terminala Relish-fragment. De N-terminala Relish-fragmenten dimeriseras vilket leder till att de translokeras till kärnan där dessa dimerer binder till Relish-familjens NF-KB-bindningsställen. Binding of Relish främjar transkriptionen av effektorer som antimikrobiella peptider .

Även om Relish är integrerad för transkription av Imd-vägeffektorer, finns det ytterligare samarbete med andra vägar som Toll och JNK . TAK1/TAB2-komplexet är nyckeln till att sprida intracellulär signalering av inte bara Imd-vägen utan även JNK-vägen. Som ett resultat har mutanter för JNK-signalering kraftigt minskat uttrycket av antimikrobiella peptider från Imd-vägen.

Det antimikrobiella svaret

Imd-signalering reglerar ett antal effektorpeptider och proteiner som produceras i massor efter immunförsvar. Detta inkluderar många av de viktigaste antimikrobiella peptidgenerna i Drosophila, särskilt: Diptericin , Attacin , Drosocin , Cecropin och Defensin . Imd-vägen reglerar hundratals gener efter infektion, men de antimikrobiella peptiderna spelar en av de viktigaste rollerna för Imd-signalering i försvaret. Flugor som saknar flera antimikrobiella peptidgener ger efter för infektioner av en bred svit av gramnegativa bakterier. Klassiskt tänkande antydde att antimikrobiella peptider fungerade som en generalistcocktail i försvaret, där varje peptid gav ett litet och något överflödigt bidrag. Hanson och kollegor fann dock att enstaka antimikrobiella peptidgener visade en oväntat hög grad av specificitet för försvar mot specifika mikrober. Flugan Diptericin A -genen är väsentlig för försvaret mot bakterien Providencia rettgeri (även föreslagit av en tidigare evolutionär studie). En andra specificitet kodas av genen Drosocin . Flugor som saknar Drosocin är mycket mottagliga för Enterobacter cloacae -infektion. Drosocin-genen själv kodar för två peptider (som heter Drosocin och Buletin), där det specifikt är Drosocin-peptiden som är ansvarig för försvaret mot E. cloacae , medan Buletin-peptiden istället förmedlar ett specifikt försvar mot en annan bakterie, Providencia burhodogranariea . Dessa arbeten följer med andra om antimikrobiella peptider och effektorer som regleras av Drosophila Toll -vägen, som också har en specifik betydelse i försvaret mot vissa svampar eller bakterier.

Detta arbete med Drosophila immuna antimikrobiella peptider och effektorer har kraftigt reviderat den tidigare uppfattningen att sådana peptider är generalistmolekyler. Den moderna tolkningen är nu att specifika molekyler kan ge ett något överflödigt lager av försvar, men även enstaka peptider kan ha en avgörande betydelse, individuellt, mot relevanta mikrober.

Bevarande i insekter

Ärtbladlöss har tappat Imd-signalering

Imd-vägen verkar ha utvecklats i den sista gemensamma förfadern till tusenfotingar och insekter. Men vissa linjer av insekter har sedan dess förlorat kärnkomponenterna i Imd-signalering. Det först upptäckta och mest kända exemplet är ärtbladlössen Acyrthosiphon pisum . Man tror att växtnärande bladlöss har förlorat Imd-signalering eftersom de bär på ett antal bakteriella endosymbiioner , inklusive både näringssymbionter som skulle störas av avvikande uttryck av antimikrobiella peptider och defensiva symbionter som täcker en del av immunbristen orsakad av förlust av Imd-signalering. Det har också föreslagits att antimikrobiella peptider, nedströmskomponenterna i Imd-signalering, kan vara skadliga för konditionen och förloras av insekter med uteslutande växtnärande ekologier.

Överhörning mellan signalvägarna Imd och Toll

Medan Toll- och Imd-signaleringsvägarna för Drosophila vanligtvis avbildas som oberoende i förklaringssyfte, involverar den underliggande komplexiteten hos Imd-signalering ett antal troliga mekanismer där Imd-signalering interagerar med andra signalvägar inklusive Toll och JNK . Medan paradigmet för Toll och Imd som i stort sett oberoende ger ett användbart sammanhang för studiet av immunsignalering, har universaliteten av detta paradigm som det gäller för andra insekter ifrågasatts. Hos Plautia stali stinkbugs leder undertryckande av antingen Toll- eller Imd-gener samtidigt till minskad aktivitet av klassiska Toll- och Imd-effektorer från båda vägarna.

Insekter och leddjur saknar Imd-signalering

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Imd_pathway&oldid=1141259079 "