Hedgehog pathway inhibitor
Hedgehog pathway-hämmare , även ibland kallade hedgehog-hämmare , är små molekyler som hämmar aktiviteten hos en komponent i Hedgehog-signalvägen . På grund av den roll som avvikande Hedgehog-signalering spelar i tumörprogression och cancerstamcellsupprätthållande över cancertyper , kan hämning av Hedgehog-signalvägen vara en användbar strategi för att begränsa tumörtillväxt och för att förhindra återfall av sjukdomen efter operation, efter strålbehandling eller efter kemoterapi . Således är Hedgehog pathway-hämmare en viktig klass av läkemedel mot cancer. Minst tre Hedgehog pathway-hämmare har godkänts av Food and Drug Administration ( FDA) för cancerbehandling. Dessa inkluderar vismodegib och sonidegib , båda hämmare av Smoothened (SMO), som används för behandling av basalcellscancer . Arseniktrioxid, en hämmare av GLI- transkriptionsfaktorer , används för behandling av akut promyelocytisk leukemi . Dessutom befinner sig flera andra Hedgehog pathway-hämmare i olika faser av kliniska prövningar.
Översikt över Hedgehog-signalvägen
Den klassiska Hedgehog-signalvägen involverar glykoproteiner som utsöndras av celler i det intercellulära utrymmet. Flera sådana glykoproteiner har karakteriserats: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) och Desert Hedgehog (Dhh). Bland dessa är Shh den mest potenta. Det binder och inaktiverar transmembranproteinet Patched1 (PTCH1). I frånvaro av Shh hämmar PTCH1 aktiviteten av Smoothened (SMO), ett annat transmembranprotein. Vid inaktivering av PTCH1 av Shh gliomassocierade (GLI) transkriptionsfaktorer in i kärnan och aktiverar uttrycket av flera gener inklusive Myc , Bcl-2 , NANOG och SOX2 . Mål för GLI inkluderar gener involverade i cellproliferation, apoptos , angiogenes , epitel-mesenkymal övergång och självförnyelse av stamceller .
Förutom den ovan beskrivna kanoniska vägen har även några alternativa vägar relaterade till Shh-signalering rapporterats. Ett exempel är aktiveringen av SMO utan efterföljande inträde av GLI-transkriptionsfaktorer i kärnan. En annan, bättre karakteriserad väg är aktiveringen av GLI oberoende av Shh eller PTCH1 / SMO. Detta alternativa sätt att utlösa aktiviteten hos GLI är vanligt i cancerceller. Onkogener som KRAS kan aktivera GLI i frånvaro av Shh-signalering. Transkriptionell aktivitet av GLIs uppregleras också vid nedbrytningen av p53 , en tumörsuppressorgen som ofta förloras under cancerprogression.
Roll av Hedgehog-signalering i cancer
Som nämnts ovan inkluderar målen för Hedgehog-signalvägen gener involverade i cellproliferation, apoptos , angiogenes , epitelial-mesenkymal övergång och självförnyelse av stamceller . Dysregulation av alla dessa cellulära processer har rapporterats över cancertyper. Onormal kontroll av dessa processer i cancerceller är ofta en konsekvens av oreglerad Shh-signalering.
Det första stora genombrottet för att förstå rollen av Shh-signalering i cancerprogression var upptäckten att mutationer i PTCH1 -genen, som kodar för PTCH1-proteinet, var ansvariga för Gorlins syndrom . Gorlins syndrom är en autosomal dominant sjukdom som kännetecknas av utvecklingsavvikelser och ökad risk för att utveckla basalcellscancer eller medulloblastom . Mutationer i PTCH1 -genen kan leda till onormal aktivering av GLI-transkriptionsaktivitet som i sin tur främjar tumörutveckling och progression. Överuttryck av Shh-ligand har rapporterats i flera cancertyper inklusive pankreas, kolorektal, prostata och gliom. Detta kan leda till aktivering av GLI-transkriptionsaktivitet i cellen som överutsöndrar Shh ( autokrin signalering ) eller i närliggande celler ( parakrin signalering ). Vidare kan Shh-ligander stimulera produktionen av tillväxtfaktorer av stromaceller närvarande i tumörmikromiljön. Dessa tillväxtfaktorer främjar i sin tur tillväxt, överlevnad och spridning av cancerceller.
Aberrant Shh-signalering har också varit inblandad i underhållet av cancerstamceller ( CSC). Vid kronisk myeloid leukemi och bröstcancer har hämning av Shh-signalering visat sig minska stamcellsförökningen och förnyelsen. I pankreascancer och kolorektal cancer driver Shh-signalering i CSCs epitelial-mesenkymal övergång och i slutändan cancermetastaser . CSCs uppvisar ökad potential för självförnyelse, differentiering och för att starta sekundära tumörer på avlägsna organplatser. CSCs uppvisar också mekanismer som driver resistens mot kemoterapier och strålbehandling . Som ett resultat, medan kemoterapi och strålbehandling ofta är framgångsrika för att eliminera huvuddelen av tumören (som består av icke-CSC), kan CSCs som lämnas kvar leda till tumörrecidiv. Sålunda, via sin roll i CSC-underhållet, bidrar Shh-signalering till misslyckandet av anti-cancerterapier.
Handlingsmekanism
Med tanke på Shh-signaleringens roll för att främja tumörprogression och i misslyckande av anti-cancerterapier, är Hedgehog-signaleringsvägen ett viktigt terapeutiskt mål för att begränsa tumörprogression och för att förhindra återfall av sjukdom efter behandling. Olika delar av Hedgehog-signalvägen kan vara inriktade på att upphäva aktiveringen av vägar som främjar tumörprogression.
SMO-hämmare
Hämning av transmembranproteinet Smoothened (SMO) förhindrar induktionen av GLI-transkriptionsaktivitet vid exponering av cancerceller för Shh-ligander. Förlust av induktion av GLI vid aktivering av Shh-signalering hämmar förmågan hos Shh-signalering att främja tumörprogression och underhåll av cancerstamceller. Därför har SMO varit ett primärt mål i utvecklingen av Hedgehog pathway-hämmare. Två sådana hämmare, Sonidegib och Vismodegib har godkänts av Food and Drug Administration ( FDA) för behandling av basalcellscancer . Flera andra SMO-hämmare är i aktiva kliniska prövningar.
GDC-0449 (vismodegib / Erivedge)
Vismodegib skapades av Roche / Genentech / Curis. Den binder direkt till SMO, vilket förhindrar GLI-aktivering. I januari 2012 blev det den första Hedgehog pathway-hämmaren som godkändes av FDA för behandling av cancer. Vismodegib används för närvarande för behandling av metastaserande basalcellscancer ( BCC) hos vuxna. Det används också för att behandla patienter med lokalt avancerad BCC som inte är kandidater för operation eller strålbehandling. Det har dock visat sig att cancerceller hos BCC-patienter kan utveckla resistens mot vismodegib via mutationer i SMO-proteinet som förhindrar bindningen av läkemedlet till SMO. Effektiviteten av vismodegib som monoterapi och i kombination med andra kemoterapier testas för närvarande i flera kliniska prövningar över cancertyper, inklusive medulloblastom , småcellig lungcancer , pankreascancer , intrakraniell meningiom , återkommande glioblastom och akut myeloid leukemi .
LDE-225 (erismodegib / sonidegib / Odomzo)
Sonidegib skapades av Novartis . Det är en SMO- antagonist som kan inducera stopp av celldelning och främja apoptos i cancerceller. Sonidegib har varit effektivt för att begränsa den invasiva potentialen hos flera cancertyper inklusive glioblastom , prostatacancer och njurcellscancer . Den fick FDA-godkännande i juli 2015 och används för behandling av BCC som har återkommit efter operation eller efter strålbehandling. Sonidegib kan också användas till BCC-patienter som inte är kandidater för operation eller strålbehandling. Effektiviteten av detta läkemedel i andra cancertyper inklusive hematologiska maligniteter testas för närvarande i flera kliniska prövningar.
Andra SMO-hämmare för närvarande under klinisk prövning inkluderar IPI-926 ( saridegib ), BMS-833923/XL139 (utvecklad av Bristol-Myers Squibb /Exelexis), PF-04449913 ( glasdegib ; utvecklad av Pfizer ) och LY2940680 (utvecklad av Elitaladegib; utvecklad av Elitaladegib ; Lilly and Company ).
GLI-hämmare
GLI- transkriptionsfaktorer är de terminala effektorerna av Hedgehog-signalvägen. Således upphäver hämning av GLI:er Hedgehog-signaleringens förmåga att utlösa processer som bidrar till tumörprogression och återfall. Eftersom den transkriptionella aktiviteten av GLI kan aktiveras via alternativa vägar, oberoende av SMO, är GLI ett viktigt terapeutiskt mål i utvecklingen av Hedgehog pathway-hämmare för cancerbehandling.
GANTs
GANTs, eller GLI-hämmare, upptäcktes vid National Cancer Institute . GANT-58 och GANT-61 har båda visats hämma den GLI-medierade aktiveringen av gener. GANT-61 reducerade effektivt den DNA -bindande affiniteten för GLI1 och GLI2 i flera cancercellinjer, inklusive rabdomyosarkom , osteosarkom , neuroblastom och äggstockscancer .
Arseniktrioxid (ATO)
Arseniktrioxid (ATO) binder direkt till GLI1 och GLI2 och hämmar uttrycket av målgener från Hedgehog-signalvägen, vilket främjar cancercellapoptos och minskar cancercelltillväxt. ATO har godkänts av FDA för behandling av akut promyelocytisk leukemi . Vidare har det visat sig vara effektivt för att begränsa tillväxten av malignt pleuralt mesoteliom , malignt rhabdosarkom, prostatacancer och koloncancercellinjer . ATO har också visat sig hämma av cancerstamceller vid pankreascancer . Flera kliniska prövningar, från Fas I till Fas IV, pågår för närvarande för att testa effektiviteten av ATO vid både solida tumörer och hematologiska maligniteter.
Shh-hämmare
Sonic Hedgehog (Shh) är den mest potenta av de tre Hedgehog-liganderna. Hämning av Shh-uttryck och aktivitet kan således vara ett effektivt sätt att begränsa Hedgehog-signalförmedlad tumörprogression. RU-SKI 43 hämmar aktiviteten av SHHat, ett enzym som katalyserar palmitoyleringen av Shh . Eftersom palmitoylering är avgörande för aktiviteten av Shh, hämmar hämning av SHHat av RU-SKI 43 Shh-signalering i cancerceller. 5E1, en monoklonal antikropp mot Shh, har visats hämma medulloblastomtillväxt i musmodeller. 5E1 begränsar också proliferationen av pankreascancerceller hos möss. Även om de har visat sig vara effektiva i labbet, är båda dessa Shh-hämmare ännu inte på väg till mänskliga försök.