HERC2

HERC2 är ett gigantiskt E3 ubiquitin-proteinligas , inblandat i reglering av DNA-reparation, pigmentering och neurologiska störningar. Den kodas av en gen med samma namn som tillhör HERC-familjen, som vanligtvis kodar för stora proteinprodukter med C-terminala HECT-domäner och en eller flera RCC1 -liknande (RLD) domäner .

Historia

HERC2, tidigare kallad rjs -genlokuset, identifierades först 1990 som genen som ansvarar för två fenotyper hos möss: fenotypen runt, ryckig, steril (rjs) och fenotypen för juvenil utveckling och fertilitet-2 (Jdf2). Muterade alleler är kända för att orsaka hypopigmentering och rosa ögon-fenotyper, samt minskad tillväxt, ryckig gång, manlig sterilitet, kvinnlig semi-sterilitet och maternellt beteendedefekter hos möss.

Genlokus

Den fullständiga HERC2 -genen är lokaliserad vid 15q13, kodad av 93 exoner och dess transkription är under kontroll av en CpG -rik promotor . Denna region på kromosom 15 är känslig för brott under kromosomomarrangemang och det finns minst 12 partiella dubbletter av HERC2 mellan 15q11–15q13.

Minst 15 HERC2 SNPs har identifierats och de är starkt associerade med mänsklig irisfärgvariabilitet, som fungerar för att undertrycka uttrycket av OCA2 :s produkt.

Proteinstruktur

HERC2 kodar för ett protein på 4834 aminosyror med en teoretisk storlek på 528 kDa. Även om en fullständig struktur ännu inte har klarlagts, potentiellt på grund av dess stora storlek, har partiella strukturer av dess domäner fångats.

Den har en N-terminal dubbellobed HECT-domän, som ger E3-ligasfunktionalitet, såväl som 3 RLD-domäner med sjubladiga β-propellerveck. Förutom dessa HERC-familjekännetecken har den flera andra motiv; en cytokrom-b5-liknande domän, flera potentiella fosforyleringsställen och ett zinkfingermotiv av ZZ-typ. Detta är sannolikt involverat i proteinbindning och har nyligen identifierats som ett SUMOyleringsmål efter DNA-skada.

Uttryck av HERC2 är allestädes närvarande, men särskilt högt i hjärnan och testiklarna. Cellulär lokalisering är övervägande till kärnan och cytoplasman.

Den tredje RLD-domänen av HERC2, fångad vid 1,8 Å genom röntgendiffraktion (3KCI)
Den cytokrom-b5-liknande domänen av HERC2, fångad med NMR-spektroskopi ( 2KEO)
Den första RLD-domänen av HERC2, fångad vid 2,6 Å genom röntgendiffraktion (4L1M)

Proteinfunktion

Pigmentering

SNPs av HERC2 är starkt associerade med irisfärgvariabilitet hos människor. I synnerhet har rs916977 och rs12913832 SNP rapporterats som goda prediktorer för denna egenskap, och den senare är också signifikant associerad med hud- och hårfärg . Den förfäders allelen är kopplad till mörkare pigmentering och dominant över den ljusare pigmentrecessiva allelen. rs12913832 SNP, belägen i intron 86 av HERC2-genen innehåller en tystande sekvens som kan hämma uttrycket av OCA2 och, om båda recessiva alleler är närvarande, kan homozygott orsaka blå ögon. Denna genotyp finns hos nästan alla människor med blå ögon och antas vara grundmutationen av blå ögon hos människor.

rs916977 SNP är vanligast i Europa ; särskilt i norr och öster, där det närmar sig fixering. Varianten finns även vid höga frekvenser i Nordafrika , Främre Orienten , Oceanien och Amerika .

DNA-reparationsvägar

HERC2 är en komponent i replikationsgaffeln och väsentlig för DNA-skada reparationsvägar. Det är nödvändigt att reglera DNA-reparationsvägar, eftersom de okontrollerade kan rikta in sig på och skära ut oskadat DNA, vilket potentiellt kan leda till mutation.

Det är involverat i att koordinera det Chk1 -riktade DNA-skada/cellcykelkontrollpunktsvaret genom att reglera stabiliteten hos deubiquitination-enzymet USP20 . Under normala förhållanden associeras HERC2 med USP20 och ubiquitinerar det för nedbrytning. Under replikationsstress, till exempel ett DNA- polymerasfelmatchningsfel, disassocierar USP20 från HERC2 och deubiquitinerar claspin , vilket stabiliserar det för att sedan binda och aktivera Chk1. Detta gör att DNA-replikation kan pausas och felet korrigeras.

På platsen för dubbelsträngade avbrott underlättar HERC2 bindningen av RNF8 , ett RING-finger ubiquitinligas till det E2 ubiquitin-konjugerande enzymet UBC13. Denna association krävs för RNF8-medierad Lys-63 poly-ubiquitination-signalering, som både rekryterar och behåller reparationsfaktorer vid platsen för DNA-skada för att påbörja homolog rekombinationsreparation .

HERC2 är också involverad i reglering av nukleotidexcisionsreparation genom ubiquitinering av XPA- reparationsproteinet för proteolys. XPA är involverad i att känna igen DNA-skador och tillhandahåller en ställning för andra reparationsfaktorer att binda vid skadeplatsen.

Centrosom montering

HERC2 har varit inblandad i att reglera stabil centrosomarkitektur i samband med NEURL4 andra ubiquitinerade bindningspartners. Dess frånvaro är associerad med avvikande centrosommorfologi.

Järnmetabolism

HERC2 har nyligen associerats med reglering av järnmetabolism genom ubiquitinering av F-boxen och leucinrikt repeterande protein 5 ( FBXL5 ) för proteasomal nedbrytning. FBXL5 reglerar stabiliteten hos det järnreglerande proteinet (IR2), vilket i sin tur kontrollerar stabiliteten hos proteiner som förbiser cellulär järnhomeostas. Utarmning av HERC2 resulterar i minskade cellulära järnnivåer. Järn är ett viktigt näringsämne i celler, men höga nivåer kan vara cellgifter, så det är viktigt att upprätthålla cellnivåerna.

Andra funktioner

HERC2 hjälper till att reglera p53-signalering genom att underlätta oligomeriseringen av p53 , vilket är nödvändigt för dess transkriptionsaktivitet. Tystnad av HERC2 hämmar enligt uppgift uttrycket av gener som regleras av p53 och resulterar också i ökad celltillväxt.

Klinisk signifikans

15q11-q13-lokuset för HERC2 är också associerat med Angelmans syndrom (AS), särskilt när en region av detta lokus raderas. I likhet med rjs -fenotypen som tillskrivs HERC2 hos möss är AS associerat med anfall, utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning och ryckiga rörelser. Även om en mängd olika störningar på detta locus kan orsaka AS, påverkar alla kända mekanismer funktionen och uttrycket av E6AP E3-ligas, som också sitter på detta locus. HER2 är en allosterisk aktivator av E6AP och ligger i den vanligaste raderade regionen i AS. Dess radering kan resultera i inaktivering av E6AP och följaktligen utvecklingen av AS.

I Old Order Amish- familjer har en homozygot prolin till leucin missense-mutation inom den första RLD-domänen varit inblandad i en neuroutvecklingsstörning med autism och egenskaper som liknar AS. Dessutom har en homozygot deletion av både OCA2- och HERC2-gener nyligen rapporterats med allvarliga utvecklingsavvikelser. Dessa fenotyper tyder på en roll för HERC2 i normal neuroutveckling.

Vissa alleler av HERC2 har nyligen varit inblandade i att öka risken för iriscancer. På grund av sin roll i pigmentbestämning har tre HERC2 SNPs framhävts som associerade med uvealt melanom . HERC2 ramskiftemutationer har också beskrivits i kolorektal cancer .

I enlighet med sin roll för att underlätta p53-oligomerisering, kan HERC2 vara kausalt relaterat till Li-Fraumeni-syndrom och Li-Fraumeni-liknande syndrom, som inträffar i frånvaro av tillräcklig p53-oligomerisering.

Interaktioner

HERC2 är känt för att interagera med följande:

Se även

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HERC2&oldid=1136135229 "