LRRK2

LRRK2
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, leucinrikt repeterande kinas 2, leucinrikt repeterande kinas 2
Externa ID:
n EC-nummer
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Leucinrikt repeterande kinas 2 ( LRRK2 ), även känt som dardarin (från det baskiska ordet "dardara" som betyder darrande) och PARK8 ( från tidigt identifierad association med Parkinsons sjukdom), är ett stort, multifunktionellt kinasenzym som hos människor kodas av LRRK2 -genen . LRRK2 är en medlem av den leucinrika repeterande kinasfamiljen. Varianter av denna gen är förknippade med en ökad risk för Parkinsons sjukdom och Crohns sjukdom .

Fungera

LRRK2-genen kodar för ett protein med en bältdjursrepetitionsregion (ARM), en ankyrinrepetitionsregion (ANK), en leucinrik upprepningsdomän (LRR), en kinasdomän , en RAS-domän, en GTPase -domän och en WD40- domän. Proteinet finns till stor del i cytoplasman men associeras också med mitokondriernas yttre membran .

LRRK2 interagerar med den C-terminala R2 RING-fingerdomänen av parkin , och parkin interagerar med COR-domänen av LRRK2. Uttryck av mutant LRRK2 inducerade apoptotisk celldöd i neuroblastomceller och i muskortikala neuroner.

Uttryck av LRRK2-mutanter inblandade i autosomal dominant Parkinsons sjukdom orsakar förkortning och förenkling av det dendritiska trädet in vivo och i odlade neuroner. Detta förmedlas delvis av förändringar i makroautofagi, och kan förhindras genom proteinkinas A-reglering av autofagiproteinet LC3. G2019S- och R1441C-mutationerna framkallar postsynaptisk kalciumobalans, vilket leder till överskott av mitokondriell clearance från dendriter genom mitofagi. LRRK2 är också ett substrat för chaperone-medierad autofagi.

Klinisk signifikans

Mutationer i denna gen har associerats med Parkinsons sjukdom typ 8.

Gly2019Ser-mutationen resulterar i ökad kinasaktivitet och är en relativt vanlig orsak till familjär Parkinsons sjukdom hos kaukasier. Det kan också orsaka sporadisk Parkinsons sjukdom. Den muterade Gly-aminosyran är konserverad i alla kinasdomäner av alla arter.

Gly2019Ser-mutationen är en av ett litet antal LRRK2-mutationer som visat sig orsaka Parkinsons sjukdom. Av dessa är Gly2019Ser den vanligaste i västvärlden och står för ~2% av alla fall av Parkinsons sjukdom hos nordamerikanska kaukasier. Denna mutation är berikad i vissa populationer och återfinns hos cirka 20 % av alla Ashkenazi-judiska patienter med Parkinsons sjukdom och hos cirka 40 % av alla patienter med Parkinsons sjukdom av nordafrikanska berberarabiska härkomster.

Helt oväntat har genomomfattande associationsstudier funnit ett samband mellan LRRK2 och Crohns sjukdom såväl som med Parkinsons sjukdom, vilket tyder på att de två sjukdomarna delar gemensamma vägar.

Försök har gjorts att odla kristaller av LRRK2 ombord på den internationella rymdstationen , eftersom miljön med låg gravitation gör proteinet mindre mottagligt för sedimentation och konvektion och därmed mer kristalliserbart.

Mutationer i LRRK2-genen är huvudfaktorn för att bidra till den genetiska utvecklingen av Parkinsons sjukdom, och över 100 mutationer i denna gen har visat sig öka chansen för PD-utveckling. Dessa mutationer ses oftast i nordafrikanska arabiska berber, kinesiska och japanska populationer.

Vidare läsning

Singleton AB (augusti 2005). "Ändrad alfa-synuklein homeostas som orsakar Parkinsons sjukdom: Dardarins potentiella roller". Trender inom neurovetenskap . 28 (8): 416–21. doi : 10.1016/j.tins.2005.05.009 . PMID 15955578 . S2CID 53204736 .
Mata IF, Wedemeyer WJ, Farrer MJ, Taylor JP, Gallo KA (maj 2006). "LRRK2 i Parkinsons sjukdom: proteindomäner och funktionella insikter". Trender inom neurovetenskap . 29 (5): 286–93. doi : 10.1016/j.tins.2006.03.006 . PMID 16616379 . S2CID 11458231 .
Haugarvoll K, Wszolek ZK (juli 2006). "PARK8 LRRK2 parkinsonism". Aktuella rapporter om neurologi och neurovetenskap . 6 (4): 287–94. doi : 10.1007/s11910-006-0020-0 . PMID 16822348 . S2CID 25252449 .
Bonifati V (september 2006). "Den pleomorfa patologin för ärftlig Parkinsons sjukdom: lärdomar från LRRK2". Aktuella rapporter om neurologi och neurovetenskap . 6 (5): 355–7. doi : 10.1007/s11910-996-0013-z . PMID 16928343 . S2CID 41352829 .
Schapira AH (september 2006). "Vikten av LRRK2-mutationer i Parkinsons sjukdom". Arkiv för neurologi . 63 (9): 1225–8. doi : 10.1001/archneur.63.9.1225 . PMID 16966498 .
Whaley NR, Uitti RJ, Dickson DW, Farrer MJ, Wszolek ZK (2006). "Kliniska och patologiska egenskaper hos familjer med LRRK2-associerad Parkinsons sjukdom". Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar . Journal of Neural Transmission. Supplementum . s. 221–229. doi : 10.1007/978-3-211-45295-0_34 . ISBN 978-3-211-28927-3 . PMID 17017533 .
Gasser, T. (2006). "Molekylärgenetiska fynd i LRRK2 amerikanska, kanadensiska och tyska familjer". Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar . Journal of Neural Transmission. Supplementum . s. 231–234. doi : 10.1007/978-3-211-45295-0_35 . ISBN 978-3-211-28927-3 . PMID 17017534 .
Tan EK (november 2006). "Identifiering av en vanlig genetisk riskvariant (LRRK2 Gly2385Arg) vid Parkinsons sjukdom". Annals of the Academy of Medicine, Singapore . 35 (11): 840–2. PMID 17160203 .

externa länkar

GeneReviews/NCBI/NIH/UW-post om LRRK2-relaterad Parkinsons sjukdom
LRRK2+protein,+human vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)