Globo H

Globo H
Globo H - structure.png
Namn
IUPAC namn
N-((2S,3R,E)-1-(((2R,3R,4R,5S,6R)-5-(((2S,3R,4R,5R,6R)-5-(((2R, 3R,4S,5S,6R)-4-(((2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxi -6-(hydroximetyl)-3-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxi-6-metyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)tetrahydro-2H-pyran -2-yl)oxi)-5-hydroxi-6-(hydroximetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)-3,5-dihydroxi-6-(hydroximetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxi)-3,4-dihydroxi-6-(hydroximetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)-3,4-dihydroxi-6-(hydroximetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi )-3-hydroxioktadek-4-en-2-yl)palmitamid
Andra namn
  • globohexaosylceramid
  • a-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→3)-β-D-GalNAc-(1→3)-α-D-Gal-(1→4)-β- D-Gal-(1-→4)-a-D-GlcOCeramid
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEBI
  • InChI=1S/C72H130N2O32/c1-5-7-9-11-13-15-17-19-21-23-25-27-29-31-42(81)41(74-48(82)32- 30-28-26-24-22-20-18-16-14-12-10-8-6-2)38-95-68-59(92)56(89)62(46(36-78) 100-68)102-70-60(93)57(90)63(47(37-79)101-70)103-71-61(94)65(53(86)45(35-77)98- 71)105-67-49(73-40(4)80)64(52(85)44(34-76)97-67)104-72-66(55(88)51(84)43(33- 75)99-72)106-69-58(91)54(87)50(83)39(3)96-69/h29,31,39,41-47,49-72,75-79,81, 83-94H,5-28,30,32-38H2,1-4H3,(H,73,80)(H,74,82)/b31-29+/t39-,41-,42+,43+, 44+,45+,46+,47+,49+,50+,51-,52+,53-,54+,55-,56+,57+,58-,59+,60+,61+ ,62+,63-,64+,65-,66+,67-,68+,69-,70-,71+,72-/m0/s1
    Nyckel: NQUSQNBGWFMOFP-PBNVMRQJSA-N
  • CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H] ]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@ H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@H](O) [C@H](O)[C@H]5O[C@H]5O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C @H]5O)[C@H]4NC(C)=O)[C@H]3O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C @H]lO)NC(CCCCCCCCCCCCCC)=O
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).

Globo H ( globohexaosylceramid ) är ett glykosfingolipidantigen från globoserien som finns på det yttre membranet av vissa cancerceller . Globo H uttrycks inte i normala vävnadsceller, utan uttrycks i ett antal typer av cancer , inklusive cancer i bröst, prostata och bukspottkörtel. Globo H:s exklusivitet för cancerceller gör det till ett mål av intresse för cancerterapier.

Strukturera

Kemisk struktur för Globo H

Definierad av den monoklonala antikroppen MBr1, har Globo H isolerats från bröstcancercellinjen MCF-7 , och dess struktur har bestämts genom flera analyser, inklusive NMR-spektroskopi och metyleringsanalys. Globo H består av en hexasackarid med strukturen Fuca(1-2)Galβ(1-3)GalNAcβ(1-3)Galα(1-4)Galβ(1-4)Glcβ(1) med en ceramid fäst vid sin terminal glukosringen vid 1-positionen i en beta-koppling.

Syntes

Biosyntes

Biosyntes av Globo H

Globo H:s biosyntesväg är involverad i syntesvägarna för andra glykosfingolipidantigener i globoserien som också är specifika för cancerceller, inklusive stadiumspecifikt embryonalt antigen-3 (SSEA3) och stadiumspecifikt embryonalt antigen-4 (SSEA4). Den biosyntetiska vägen för dessa antigener inkluderar enzymet β 1,3-galaktosyltransferas V (β3GalT5). β3GalT5 katalyserar galaktosyleringen av globosid-4 (Gb4) till SSEA3. SSEA3 kan sedan omvandlas till SSEA4 genom att sialyltransferas lägger till en sialinsyragrupp till dess ände, eller så kan den omvandlas till Globo H genom att fukosyltransferas lägger till en fukosring till dess ände. β3GalT5 spelar en roll i bildandet av tre olika cancerspecifika antigener, och är av särskilt intresse för dess relevans för cancerbehandling, och det har visat sig vara avgörande för cancercellers överlevnad.

Kemisk syntes

För att studera dess potential som cancerterapimål har Globo H syntetiserats i laboratoriet. En syntes uppnås genom att först bygga två trisackarider från deras ingående sockerarter och sedan länka dem. Trisackariderna, med de flesta av deras funktionella grupper skyddade för att förhindra sidoreaktioner, är sammanlänkade genom att skapa GalNAcβ(1-3)Gal-bindningen. En tioetylgrupp tillsätts till 1-positionen på en av de skyddade galaktosringarna, och i närvaro av metyltriflat reagerar denna med hydroxylgruppen på 3-positionen av den andra galaktosen för att länka trisackariderna och bilda hexasackariden. Ceramiden tillsätts till 1-positionen av den terminala glukosringen efter hexasackaridbildning.

Globo H som ett terapeutiskt mål

Som ett tumörassocierat kolhydratantigen (TACA) är Globo-H ett lovande kliniskt mål för immunterapi. Medan den är frånvarande i normala vävnader, överuttrycks glykosfingolipiden i en mängd olika epiteliala cancercelltyper inklusive humana pankreas-, mag-, lung-, kolorektal-, matstrups- och brösttumörer.

Globo H Anticancervaccin

Globo-H:s TACA-karaktär tillåter dess användning som ett anticancervaccin, vilket inducerar antikroppssvar mot epitopen. Den resulterande humorala immuniteten kan möjliggöra selektiv utrotning av Globo H-presenterande tumörer. Det taiwanesiska biopharmaföretaget OBI Pharma, Inc. , var först med att utveckla Adagloxad Simolenin (OBI - 822), en Globo H-hexasackarid konjugerad med det immunstimulerande bärarproteinet KLH . Fas III GLORIA-studien pågår för att utvärdera effekterna av det kolhydratbaserade immunogenet hos patienter med högrisk trippelnegativ bröstcancer ( TNBC) med ett beräknat slutdatum 2027.

Alternativa vaccinkonjugat har utvecklats som undviker problem associerade med proteinbäraren KLH genom att ersätta den med en lipid- eller kolhydratbaserad bärare. Exempel inkluderar användningen av lipid A- derivat eller helt kolhydratvaccinkonjugat såsom Globo H-PS A1

Anti-Globo H-antikroppar

Globo H-inriktade antikroppar är en annan strategi som för närvarande utvärderas inom det cancerterapeutiska området. OBI Pharmas OBI-888 är en humaniserad IgG1-antikropp som selektivt binder till Globo H-antigenet bland andra Globo-seriens glykosfingolipider som SSEA-3 och SSEA-4. Dessutom visade in vivo-studier av OBI-888 i olika Globo H-positiva (GH + ) xenotransplantatmodeller lovande resultat för tumörtillväxthämning. OBI-888s humana fas I/II-studie för behandling av metastaserande och lokalt avancerade solida tumörer beräknas avslutas i december 2022.

utvecklades dessutom det första i klassen antikroppsläkemedelskonjugatet (ADC) 0BI-999, som länkade OBI-888 till monometylauristatin E , ett syntetiskt antineoplastiskt medel. ADC genomgår för närvarande fas II-studie på patienter med avancerade solida tumörer, med ett beräknat slutdatum i december 2023. I december 2019 och januari 2020 beviljades OBI-999 två särläkemedelsbeteckningar av FDA för behandling av pankreas och magsäck cancer.

  1. ^ a b c d e f g h     Chuang, Po-Kai; Hsiao, Michael; Hsu, Tsui-Ling; Chang, Chuan-Fa; Wu, Chung-Yi; Chen, Bo-Rui; Huang, Han-Wen; Liao, Kuo-Shiang; Chen, Chen-Chun; Chen, Chi-Long; Yang, Shun-Min (2019-02-26). "Signalväg för globo-seriens glykosfingolipider och β1,3-galaktosyltransferas V (β3GalT5) i bröstcancer" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 116 (9): 3518–3523. doi : 10.1073/pnas.1816946116 . ISSN 0027-8424 . PMC 6397564 . PMID 30808745 .
  2. ^ a b   Hung, Jung-Tung; Cheng, Jing-Yan; Wu, Chia-Cheng; Yu, Alice L. (2012-04-15). "Abstract 2529: En monoklonal anti-Globo H-antikropp, VK9 kan förmedla CDC/ADCC och hämma vidhäftning av Globo H+cancerceller till extracellulär matris" . Sammanfattning 2529: En monoklonal anti-Globo H-antikropp, VK9 kan mediera CDC/ADCC och hämma vidhäftning av Globo H+ cancerceller till extracellulär matris . Årsmöte för American Association for Cancer Research, Proceedings . Vol. 72. sid. 2529. doi : 10.1158/1538-7445.AM2012-2529 . ISSN 0008-5472 .
  3. ^    Yang, Ching-Yao; Lin, Mong-Wei; Chang, Yih-Leong; Wu, Chen-Tu (2017-12-12). "Globo H-uttryck är associerat med förarmutationer och PD-L1-uttryck i stadium I icke-småcellig lungcancer" . Cancer biomarkörer . 21 (1): 211–220. doi : 10.3233/CBM-170660 . ISSN 1875-8592 . PMID 29036791 .
  4. ^   Parkera Tae Kyo; Kim, In Jong; Hu, Shuanghua; Bilodeau, Mark T.; Randolph, John T.; Kwon, Ohyun ; Danishefsky, Samuel J. (1996-11-20). "Total syntes och bevis på struktur av en mänsklig brösttumör (Globo-H) antigen" . Journal of the American Chemical Society . 118 (46): 11488–11500. doi : 10.1021/ja962048b . ISSN 0002-7863 .
  5. ^    Bremer, EG; Levery, SB; Sonnino, S.; Ghidoni, R.; Canevari, S.; Kannagi, R.; Hakomori, S. (1984-12-10). "Karakterisering av ett glykosfingolipidantigen definierat av den monoklonala antikroppen MBr1 uttryckt i normala och neoplastiska epitelceller i mänsklig bröstkörtel" . Journal of Biological Chemistry . 259 (23): 14773–14777. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42669-X . ISSN 0021-9258 . PMID 6501317 .
  6. ^     Wang, Cheng-Chi; Huang, Yen-Lin; Ren, Chien-Tai; Lin, Chin-Wei; Hung, Jung-Tung; Yu, Jyh-Cherng; Yu, Alice L.; Wu, Chung-Yi; Wong, Chi-Huey (2008-08-19). "Glycan microarray av Globo H och relaterade strukturer för kvantitativ analys av bröstcancer" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 105 (33): 11661–11666. Bibcode : 2008PNAS..10511661W . doi : 10.1073/pnas.0804923105 . ISSN 0027-8424 . PMC 2575271 . PMID 18689688 .
  7. ^     Detzner, Johanna; Pohlentz, Gottfried; Müthing, Johannes (2020-06-04). "Giltigt antagande om Shiga-toxin-medierad skada av utvecklande erytrocyter i EHEC-associerat hemolytiskt uremiskt syndrom" . Toxiner . 12 (6): 373. doi : 10,3390/toxiner12060373 . ISSN 2072-6651 . PMC 7354503 . PMID 32512916 .
  8. ^     Cheung, Sarah KC; Chuang, Po-Kai; Huang, Han-Wen; Hwang-Verslues, Wendy W.; Cho, Candy Hsin-Hua; Yang, Wen-Bin; Shen, Chia-Ning; Hsiao, Michael; Hsu, Tsui-Ling; Chang, Chuan-Fa; Wong, Chi-Huey (2015-12-17). "Stagespecifikt embryonalt antigen-3 (SSEA-3) och β3GalT5 är cancerspecifika och signifikanta markörer för bröstcancerstamceller. " Proceedings of the National Academy of Sciences . 113 (4): 960–965. doi : 10.1073/pnas.1522602113 . ISSN 0027-8424 . PMC 4743801 . PMID 26677875 .
  9. ^ a b c d e   Bilodeau, Mark T.; Park, Tae Kyo; Hu, Shuanghua; Randolph, John T.; Danishefsky, Samuel J.; Livingston, Philip O.; Zhang, Shengli (1995-07-01). "Total syntes av ett humant brösttumörassocierat antigen" . Journal of the American Chemical Society . 117 (29): 7840–7841. doi : 10.1021/ja00134a043 . ISSN 0002-7863 .
  10. ^     Zhang, Shengle; Cordon-Cardo, Carlos; Zhang, Helen S.; Reuter, Victor E.; Adluri, Sucharita; Hamilton, Wm. Bradley; Lloyd, Kenneth O.; Livingston, Philip O. (1997-09-26). <42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 "Val av tumörantigener som mål för immunattack med hjälp av immunhistokemi: I. Fokus på gangliosider" . International Journal of Cancer . 73 (1): 42–49. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19970926)73:1<42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 . ISSN 0020-7136 . PMID 9334808 . S2CID 22303340 .
  11. ^   Chen I-Ju; Yang, Ming-Chen; Chen, Yu-Jung (2020-08-13). "Abstract 2946: Prevalensen av Globo H i olika tumörtyper: bröst-, bukspottkörtel-, lung-, mag-, kolorektal-, lever- och matstrupscancer" . Experimentell och molekylär terapi . Cancerforskning . Vol. 80. American Association for Cancer Research. sid. 2946. doi : 10.1158/1538-7445.am2020-2946 . S2CID 225447790 .
  12. ^ a b    Danishefsky, Samuel J.; Shue, Youe-Kong; Chang, Michael N.; Wong, Chi-Huey (2015-03-17). "Utveckling av Globo-H-cancervaccin" . Redovisningar för kemisk forskning . 48 (3): 643–652. doi : 10.1021/ar5004187 . ISSN 0001-4842 . PMID 25665650 .
  13. ^    Rugo, Hope S.; Chow, Louis WC; Cortes, Javier; Fasching, Peter A.; Hsu, Pei; Huang, Chiun-Sheng; Kim, Sung-Bae; Lu, Yen-Shen; Melisko, Michelle E.; Nanda, Rita; Sharma, Priyanka (2020-05-20). "Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av adagloxad simolenin (OBI-822) och OBI-821 behandling hos patienter med tidigt stadium trippelnegativ bröstcancer (TNBC) med hög risk för återkommande" . Journal of Clinical Oncology . 38 (15): TPS599. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps599 . ISSN 0732-183X . S2CID 219778189 .
  14. ^     Zhou, Zhifang; Liao, Guochao; Mandal, Satadru S.; Suryawanshi, Sharad; Guo, Zhongwu (2015). "Ett helsyntetiskt självadjuvanserande globo H-baserat vaccin framkallade stark T-cellsmedierad antitumörimmunitet" . Kemisk vetenskap . 6 (12): 7112–7121. doi : 10.1039/c5sc01402f . ISSN 2041-6520 . PMC 4762603 . PMID 26918109 .
  15. ^     Ghosh, Samir; Trabbic, Kevin R.; Shi, Mengchao; Nishat, Sharmeen; Eradi, Pradheep; Kleski, Kristopher A.; Andreana, Peter R. (2020). "Kemisk syntes och immunologisk utvärdering av helt kolhydratkonjugat Globo H-PS A1" . Kemisk vetenskap . 11 (48): 13052–13059. doi : 10.1039/d0sc04595k . ISSN 2041-6520 . PMC 8163331 . PMID 34123241 .
  16. ^   Chen Yu-Chi; Yang, Ming-Chen; Shia, Chi-Sheng; Tsao, Chun-Yen; Lai, Jiann-Shiun; Chen, I-Ju (2019-07-01). "Abstract 4814: Specificitet, biodistribution, tumörinriktning och farmakokinetik för en ny humaniserad anti-Globo H-antikropp, OBI-888, för cancerimmunterapi" . Experimentell och molekylär terapi . Cancerforskning . Vol. 79. American Association for Cancer Research. sid. 4814. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-4814 . S2CID 242693378 .
  17. ^   Chen Yu-Chi; Yang, Ming-Chen; Tsai, Yi-Chien; Chang, Hui-Wen; Hsieh, Chang-Lin; Chen, Yu-Jung; Lee, Kuang-Hsiu; Lai, Jiann-Shiun; Chen, I-Ju (2019-07-01). "Abstract 544: Antitumöreffektivitet och potentiell verkningsmekanism för en ny terapeutisk humaniserad anti-Globo H-antikropp, OBI-888" . Klinisk forskning (exklusive kliniska prövningar) . Cancerforskning . Vol. 79. American Association for Cancer Research. sid. 544. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-544 . S2CID 241616016 .
  18. ^ OBI Pharma, Inc (2020-08-04). "En studie i fas I/II, öppen märkning, dosupptrappning och kohortexpansion som utvärderar säkerhet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) och terapeutisk aktivitet hos OBI-888 hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande fasta tumörer" . {{ citera journal }} : Citera journal kräver |journal= ( hjälp )
  19. ^   Yang Ming-Chen; Chen, Yu-Jung; Shia, Chi-Sheng; Chang, Hui-Wen; Li, Wan-Fen; Yu, Cheng-Der Tony; Chen, I-Ju (2019-07-01). "Abstract 4815: Novel Globo H-riktat antikropp-läkemedelskonjugat med bindningsspecificitet och antitumöreffektivitet i flera cancertyper" . Experimentell och molekylär terapi . Cancerforskning . Vol. 79. American Association for Cancer Research. sid. 4815. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-4815 . S2CID 219265652 .
  20. ^    Tsimberidou, Apostolia Maria; Ajani, Jaffer A.; Hsu, Pei; Chen, I-Ju; Pearce, Tillman E. (2020-05-20). "En fas I/II, öppen studie, dosupptrappning och kohortexpansionsstudie som utvärderar säkerheten, farmakokinetiken och den terapeutiska aktiviteten hos OBI-999 hos patienter med avancerade solida tumörer. " Journal of Clinical Oncology . 38 (15): TPS3657. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps3657 . ISSN 0732-183X . S2CID 219773934 .
  21. ^ Inc, OBI Pharma. "OBI Pharma beviljade US FDA Orphan Drug Designation för behandling av magcancer för dess antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) riktad cancerterapi, OBI-999" . www.prnewswire.com . Hämtad 2021-02-27 . {{ citera webben }} : |last= har ett generiskt namn ( hjälp )
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Globo_H&oldid=1138044681 "