Dubbel minut

Dubbelminuter är små fragment av extrakromosomalt DNA , som har observerats i ett stort antal mänskliga tumörer inklusive bröst, lungor, äggstockar, tjocktarm och framför allt neuroblastom . De är en manifestation av genamplifiering som ett resultat av kromotripis , under utvecklingen av tumörer, vilket ger cellerna selektiva fördelar för tillväxt och överlevnad. Denna selektiva fördel är ett resultat av dubbla minuter som ofta innehåller amplifierade onkogener och gener involverade i läkemedelsresistens . DM , liksom faktiska kromosomer , är sammansatta av kromatin och replikerar i cellkärnan under celldelning . Till skillnad från typiska kromosomer är de sammansatta av cirkulära fragment av DNA , upp till bara några miljoner baspar i storlek, och innehåller inga centromerer eller telomerer . Utöver detta saknar de ofta viktiga regulatoriska element , vilket gör att gener kan uttryckas konstitutivt . Termen ecDNA kan användas för att referera till DM på ett mer allmänt sätt.

Bildning

Den vanligaste föreslagna mekanismen för DM-bildning är genom kromotripis, där upp till hundratals genomiska arrangemang inträffar i en enda katastrofal händelse, och kromosomfragment som inte återintegreras förenas för att skapa DM. Specifika modeller för DM-bildning andra än kromotripis har också föreslagits. I "deletion-plus-episome"-modellen, även känd som "episome-modellen", skärs DNA-segment ut från en intakt kromosom, cirkuleras och amplifieras sedan som DMs genom ömsesidig rekombination . Modellen "translokation-excision-deletion-amplification" stöder att under en translokationshändelse bildas DM från brytpunktsregionen, i processen raderar generna som amplifieras från kromosomen. En annan föreslagen mekanism är en evolutionär process i flera steg, som visas i GLC1-cellinjen, där en serie kromosomala mutationshändelser inom amplikoner skapar subpopulationer av DM. Bortsett från dessa modeller föreslår flera studier andra processer för DM-bildning, såsom genom nedbrytning av en homogent färgande region (HSR) efter cellfusion, genom kromosomavbrott på grund av hypoxiinducerad aktivering av ömtåliga platser , eller minskning av nivån av DNA-metylering . .

Roll i genförstärkning

DM-bildning är särskilt viktig för dess roll i genamplifiering. Förutom deras förmåga att härbärgera gener replikerar DMs autonomt, vilket underlättar ytterligare genamplifiering. Den cirkulära och mindre komprimerade strukturen hos DM möjliggör också en ökad transkriptionsnivå genom att ha en mer öppen konformation som är mer tillgänglig för transkriptionselement och kontakt med förstärkare. Cykeln "breakage-fusion-bridge" , som beskriver en händelse där telomerförlust orsakar upprepad sammanfogning och isärtagning av systerkromatider när celldelning sker, är en populär modell för att förklara amplifieringen av intrakromosomala gener. Även om denna process inte direkt producerar DM, har det föreslagits som ett tidigt steg i deras bildning, så det kan också bidra till genamplifiering av DM.

Roll i cancer

Förekomsten av DM i tumörceller är en något sällsynt förekomst, men vissa cancerformer har visat sig ha en hög incidens. En omfattande cancerdatabassökning fann att cirka 1,4 % av alla fall är positiva för DM, och av cancertyper neuroblastom den högsta frekvensen av DM med 31,7 %. Amplifieringen av specifika gener som stöder tillväxten av tumörceller, såsom onkogener eller läkemedelsresistenta gener, är avgörande för celladoption av malignitet . På grund av deras roll i genamplifiering kan närvaron av DM därför vara en faktor för acceleration av tumörtillväxt. Ett exempel på detta är DM underlättad amplifiering av MYC-genen hos patienter med akut myeloid leukemi , en händelse som är korrelerad med dålig överlevnad. Att inducera förlusten av extrakromosomalt amplifierade gener i mänskliga tumörceller har visat sig minska tumörframkallande egenskaper, så eliminering av DM eller andra ecDNA-bärande onkogener är en föreslagen väg för cancerbehandlingsforskning.

Bortsett från genamplifiering spelar DMs en roll i cancer genom att driva tumörutveckling och behandlingsresistens. Medan DM saknar centromerer och telomerer som vanligtvis är nödvändiga för att dela upp kromosommaterial under celldelning, kan de segregera till dottercellkärnan genom att associera med de telomera ändarna av mitotiska kromosomer. Denna process resulterar i varierad uppdelning, och den ojämna uppdelningen i antalet DM som överförs till avkommaceller ökar tumörens heterogenitet , driver tumörutvecklingen och ökar chansen att tumörceller skaffar sig en selektiv fördel. Amplifierade gener, förutom att finnas i DMs, kan också lokaliseras i de kromosomala HSRs. Inter-omvandling mellan DM och HSR har föreslagits som en mekanism för kemoterapiresistens, eftersom onkogener som är inriktade på läkemedelsbehandling elimineras selektivt från extrakromosomalt DNA men återkommer efter drogabstinens.

Se även

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Double_minute&oldid=1136374517 "