Kromosomalt ömtåligt ställe
Ett kromosomalt ömtåligt ställe är en specifik ärftlig punkt på en kromosom som tenderar att bilda ett gap eller förträngning och kan tendera att gå sönder när cellen utsätts för partiell replikationsstress. Baserat på deras frekvens klassificeras ömtåliga platser som "vanliga" eller "sällsynta". Hittills har mer än 120 ömtåliga platser identifierats i det mänskliga genomet .
Vanliga ömtåliga platser anses vara en del av normal kromosomstruktur och finns i alla (eller nästan alla) individer i en population. Under normala förhållanden är de vanligaste ömtåliga platserna inte benägna att spontana avbrott. Vanliga ömtåliga platser är av intresse i cancerstudier eftersom de ofta drabbas av cancer och de kan hittas hos friska individer. Platserna FRA3B (som innehåller FHIT- genen) och FRA16D (som innehåller WWOX -genen) är två välkända exempel och har varit ett stort fokus för forskning.
Sällsynta ömtåliga platser finns hos mindre än 5 % av befolkningen och består ofta av två- eller trenukleotidupprepningar. De är ofta mottagliga för spontant brott under replikering, vilket ofta påverkar närliggande gener. Kliniskt är det viktigaste sällsynta ömtåliga stället FRAXA i FMR1-genen, som är associerad med fragilt X-syndrom , den vanligaste orsaken till ärftlig intellektuell funktionsnedsättning. För detaljerad information om varje karakteriserad bräcklig plats, besök HumCFS: en databas med ömtåliga platser i mänskliga kromosomer, publicerad i BMC Genomics.
Sällsynta ömtåliga webbplatser
Klassificering
Sällsynta ömtåliga ställen (RFS) klassificeras i två undergrupper baserat på föreningarna som framkallar brott: folatkänsliga grupper (för exempel, se ), och ickefolatkänsliga grupper, som induceras av bromodeoxiuridin (BrdU) eller distamycin A , ett antibiotikum som företrädesvis binder till AT-par av DNA. Den folatkänsliga gruppen kännetecknas av en expansion av CGG-upprepningar, medan den icke-folatkänsliga gruppen innehåller många AT-rika minisatellitupprepningar .
Mekanismer för instabilitet
De CGG- och AT-rika upprepningarna som är karakteristiska för RFS kan bilda hårnålar och andra icke-B-DNA-strukturer som blockerar replikationsgafflar och kan resultera i brott. DNA-polymeras har visats pausa vid upprepade CTG- och CGG-triplettsekvenser, vilket kan resultera i kontinuerlig expansion via glidning.
Vanliga ömtåliga platser
Klassificering
Till skillnad från RFS är vanliga ömtåliga platser (CFS) inte resultatet av nukleotidupprepande expansionsmutationer . De är en del av det normala mänskliga genomet och är vanligtvis stabila när de inte är under replikativ stress. Majoriteten av brott vid CFS induceras av låga doser av antibiotikumet afidikolin. Samtidig behandling med låga koncentrationer av topoisomeras I- hämmaren, kamptotecin (CPT), minskar APH-inducerat brott. CFS-regioner är mycket konserverade hos mus och andra arter, inklusive primater, katt, hund, gris, häst, ko, indisk mullvadsråtta och jäst (för recension, se ). Även om CFS kan vara ett resultat av högre ordningens kromosomstruktur, kan bevarandet genom arter också indikera att de kan ha något konserverat biologiskt syfte.
Mekanismer för instabilitet
Instabiliteten hos CFS föreslås härröra från sen replikering: CFS kommer sannolikt att initiera korrekt replikering men långsamt att slutföra den, vilket introducerar avbrott från oreplikerade regioner av DNA. Sen replikering kan vara ett resultat av bildandet av icke-B DNA-strukturer som hårnålar och toroider som stoppar replikationsgaffeln i AT-rika regioner, analogt med den föreslagna mekanismen för sällsynt bräcklig platsinstabilitet. Ataxi-telengiektasi och Rad3-relaterat (ATR) kontrollpunktkinas krävs för att bibehålla stabiliteten hos CFS under både stressade och normala replikerande förhållanden. Brott reduceras efter behandling med CPT (camptothecin) (utan APH), vilket betyder att CPT också har en nödvändig roll för att stabilisera CFS.
Klinisk relevans
Sköra platser är förknippade med många störningar och sjukdomar, både ärftliga och inte. FRAXA-platsen är kanske mest känd för sin roll i Fragilt X-syndrom , men bräckliga platser är kliniskt inblandade i många andra viktiga sjukdomar, såsom cancer . FRA3B och FRA16D ligger inom de stora tumörsuppressorgenerna, FHIT respektive WWOX . Hög frekvens av deletioner vid brytpunkter inom dessa ömtåliga ställen har associerats med många cancerformer, inklusive bröst-, lung- och magcancer (för granskning, se ) MicroRNA-gener, som företrädesvis är involverade i kromosomförändringar, är ofta lokaliserade på ömtåliga ställen. Kromosomförändringar kan leda till avreglering av mikroRNA, vilket kan vara av diagnostisk och prognostisk betydelse för cancer. Dessutom verkar hepatit B-viruset (HBV) och HPV-16-viruset, den stam av humant papillomvirus som mest sannolikt producerar cancer, företrädesvis integreras i eller runt ömtåliga platser, och det har föreslagits att detta är avgörande för utvecklingen av tumörer . Sköra platser har också varit inblandade i en mängd olika syndrom (för en recension, se ). Till exempel har brott vid eller nära FRA11b-lokuset varit inblandat i Jacobsens syndrom , som kännetecknas av förlust av en del av den långa armen av kromosom 11 åtföljd av mild mental retardation. FRAXE-webbplatsen är förknippad med utvecklingen av en form av mental retardation utan några distinkta fenotypiska drag. Seckels syndrom , en genetisk sjukdom som kännetecknas av låga nivåer av ATR, resulterar i ökad instabilitet hos kromosomerna på ömtåliga platser.
Sköra platser och påverkade gener
- FRA1A
- FRA1B ( DAB1 -gen)
- FRA1C
- FRA1D
- FRA1E ( DPYD- gen)
- FRA1F
- FRA1G
- FRA1H
- FRA1I
- FRA1J
- FRA1K
- FRA1L
- FRA1M
- FRA2A
- FRA2B
- FRA2C
- FRA2D
- FRA2E
- FRA2F ( LRP1B- gen)
- FRA2G
- FRA2H
- FRA2I
- FRA2J
- FRA2K
- FRA2L
- FRA3A
- FRA3B ( FHIT- gen)
- FRA3C ( NAALADL2 -gen)
- FRA3D
- FRA4A
- FRA4B
- FRA4C
- FRA4D
- FRA4E
- FRA4F ( GRID2- gen)
- FRA5A
- FRA5B
- FRA5C
- FRA5D
- FRA5E
- FRA5F
- FRA5G
- FRA5H ( PDE4D- gen)
- FRA6A
- FRA6B
- FRA6C
- FRA6D
- FRA6E ( PARK2- gen)
- FRA6F
- FRA6G
- FRA6H
- FRA7A
- FRA7B
- FRA7C
- FRA7D
- FRA7E
- FRA7F
- FRA7G
- FRA7H
- FRA7I ( CNTNAP2- gen)
- FRA7J
- FRA7K ( IMMP2L -gen)
- FRA8A
- FRA8B
- FRA8C
- FRA8D
- FRA8E
- FRA8F
- FRA9A
- FRA9B
- FRA9C
- FRA9D
- FRA9E
- FRA9F
- FRA9G
- FRA10A
- FRA10B
- FRA10C
- FRA10D ( CTNNA3- gen)
- FRA10E
- FRA10F
- FRA10G
- FRA11A
- FRA11B
- FRA11C
- FRA11D
- FRA11E
- FRA112F ( DLG2- gen)
- FRA11G
- FRA11H
- FRA11I
- FRA12A
- FRA12B
- FRA12C
- FRA12D
- FRA12E
- FRA13A (NBEA-gen)
- FRA13B
- FRA13C
- FRA13D
- FRA13E
- FRA14B (GPHN-gen)
- FRA14C
- FRA15A ( RORA -gen)
- FRA16A
- FRA16B
- FRA16C
- FRA16D ( WWOX- gen)
- FRA16E
- FRA17A
- FRA17B
- FRA18A
- FRA18B
- FRA18C
- FRA19A
- FRA19B
- FRA20A
- FRA20B
- FRA22A
- FRA22B
- FRAXB
- FRAXC (IL1RAPL1/DMD-gen)
- FRAXD
- FRAXA
- FRAXE
- FRAXF