Genetisk heterogenitet

Genetisk heterogenitet uppstår genom produktion av enstaka eller liknande fenotyper genom olika genetiska mekanismer. Det finns två typer av genetisk heterogenitet: allelisk heterogenitet , som uppstår när en liknande fenotyp produceras av olika alleler inom samma gen; och locus heterogenitet , som uppstår när en liknande fenotyp produceras av mutationer på olika loci .

Roll i medicinska störningar

Markerad genetisk heterogenitet är korrelerad till flera nivåer av orsakssamband i många vanliga mänskliga sjukdomar inklusive cystisk fibros , Alzheimers sjukdom , autismspektrumstörningar , ärftlig predisposition för bröstcancer och icke-syndromisk hörselnedsättning. Dessa nivåer av orsakssamband är komplexa och uppstår genom: (1) sällsynta, individuella mutationer som när de kombineras bidrar till utvecklingen av vanliga sjukdomar; (2) ackumulering av många olika sällsynta, individuella mutationer inom samma gen som bidrar till utvecklingen av samma vanliga sjukdom hos olika individer; (3) ackumulering av många olika sällsynta, individuella mutationer inom samma gen som bidrar till utvecklingen av olika fenotypiska variationer av samma vanliga sjukdom inom olika individer; och (4) utvecklingen av samma vanliga sjukdom hos olika individer genom olika mutationer. Ökad förståelse för rollen av genetisk heterogenitet och de mekanismer genom vilka den producerar vanliga sjukdomsfenotyper kommer att underlätta utvecklingen av effektiva förebyggande och behandlingsmetoder för dessa sjukdomar.

Cystisk fibros

Cystisk fibros är en ärftlig autosomal recessiv genetisk störning som uppstår genom en mutation i en enda gen som kodar för cystisk fibros transmembrankonduktansregulator . Forskning har identifierat över 2 000 cystisk fibros-associerade mutationer i genen som kodar för cystisk fibros transmembrankonduktansregulator med varierande frekvens inom den sjukdomsbärande populationen. Dessa mutationer producerar också olika grader av sjukdomsfenotyper och kan också fungera i kombinationer för att producera additiva fenotypiska effekter.

Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är en komplicerad neurodegenerativ sjukdom med flera fenotypiska subtyper, inklusive kliniska och prekliniska, som härrör från olika genetiska ursprung. Aktuell forskning om amyloidkaskadhypotesen har identifierat sällsynta mutationer i tre gener som kodar för amyloidprekursorproteinet ( APP ), presenilin 1 ( PS-1 ) och presenilin 2 ( PS-2 ) som orsakar den autosomalt dominanta, tidigt debuterande formen av familjär Alzheimers sjukdom. Forskning har också upptäckt sambandet mellan en fjärde allel, apolipoprotein E4 ( ApoE4 ), i utvecklingen av sent debuterande och sporadiska former av sjukdomen, även om patologin för dess roll fortfarande är i stort sett okänd.

Autismspektrum störningar

Autismspektrumstörningar är bland de mest ärftliga psykiatriska störningarna och uppvisar höga nivåer av fenotypisk variabilitet. Störningar i autismspektrumet har höga nivåer av genetisk heterogenitet och är resultatet av flera genetiska vägar inklusive enstaka genmutationsstörningar (såsom Fragilt X-syndrom ), regionala och submikroskopiska variationer i antalet genkopior (antingen ärftliga eller de novo), sällsynta och vanliga genetiska varianter och kromosomavvikelser.

Ärftlig anlag för bröstcancer

Mutationer i tio olika gener har visat sig bidra till en ärftlig ökad risk för bröstcancer och andra cancersyndrom. Dessa gener, när de är funktionella, bidrar till en väg som tjänar till att bevara genomisk integritet. Mutationer i BRCA1 och BRCA2 resulterar i en hög risk för både bröst- och äggstockscancer. Mutationer i p53 och PTEN ökar risken för bröstcancer i samband med sällsynta cancersyndrom. Mutationer i CHECK2 , ATM , NBS1 , RAD50 , BRIP1 och PALB2 kan fördubbla risken för utveckling av bröstcancer. Bialleliska mutationer, där båda kopiorna av en viss gen är muterade, i BRCA2, BRIP1 och PALB2 orsakar också Fanconi-anemi , ett recessivt syndrom som leder till progressiv benmärgssvikt.

Icke-syndromisk hörselnedsättning

Icke-syndromisk hörselnedsättning kan uppstå genom flera vägar inklusive autosomalt dominant , autosomalt recessivt , X-länkat och Y-länkat arvsmönster. 69 gener och 145 loci har upptäckts vara involverade i den genetiska heterogeniteten av icke-syndromisk hörselnedsättning, och sjukdomens fenotyp är till stor del associerad med dess arvsmönster.

Studerar genetisk heterogenitet

Initial forskning om genetisk heterogenitet utfördes med hjälp av genetiska kopplingsanalyser, som kartlägger genetiska loci hos relaterade individer för att identifiera genomiska skillnader. Aktuell forskning förlitar sig nu till stor del på genomomfattande associationsstudier som undersöker associeringen av enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) till en viss sjukdom i en population.