DEPT (medicin)

Riktad enzym prodrug therapy ( DEPT ) använder enzymer som artificiellt introduceras i kroppen för att omvandla prodrugs , som inte har någon eller dålig biologisk aktivitet, till den aktiva formen på önskad plats i kroppen. Många kemoterapiläkemedel för cancer saknar tumörspecificitet och de doser som krävs för att nå terapeutiska nivåer i tumören är ofta toxiska för andra vävnader. DEPT-strategier är en experimentell metod för att minska den systemiska toxiciteten hos ett läkemedel, genom att uppnå höga nivåer av det aktiva läkemedlet endast på det önskade stället. Den här artikeln beskriver variationerna av DEPT-teknik.

Antikroppsriktad enzymprodrug-terapi (ADEPT)

ADEPT är en strategi för att övervinna problemen med bristande tumörselektivitet . En antikropp designad/utvecklad mot ett tumörantigen kopplas till ett enzym och injiceras i blodet, vilket resulterar i selektiv bindning av enzymet i tumören. När särskiljningen mellan tumör- och normalvävnadsenzymnivåer är tillräcklig administreras en prodrug i blodcirkulationen, som omvandlas till ett aktivt cytotoxiskt läkemedel av enzymet, endast i tumören. Selektivitet uppnås genom antikroppens tumörspecificitet och genom att fördröja administrering av prodrug tills det finns en stor skillnad mellan tumör- och normalvävnadsenzymnivåer.

ADEPT har visat antitumöraktivitet i djurtumörmodeller av humant koriokarcinom och kolon- och bröstkarcinom .

ADEPT historia

Den första kliniska prövningen i pilotskala av ADEPT genomfördes vid Charing Cross Hospital, London , med användning av en anti-CEA F(ab′)2-antikropp konjugerad till det bakteriella enzymet karboxipeptidas G2 (CPG2) .

Antikroppen som användes i den första ADEPT kliniska prövningen var av murint ursprung och enzymet var bakteriellt. Värdantikroppar mot båda komponenterna i AEC fanns närvarande i blodet hos alla icke-immunsupprimerade patienter dag 10 efter AEC-infusion. Flera patienter fick ciklosporin eftersom det hade visats på kaniner att detta kunde fördröja uppkomsten av värdantikroppar mot lösliga proteiner.

En efterföljande, småskalig studie vid Royal Free Hospital, London, använde samma medel som i Charing Cross Hospital-studien, men protokollet modifierades för att ge ytterligare farmakokinetiska data och de flesta patienter fick bara en enda behandlingskur.

Genriktad enzymprodrug terapi (GDEPT)

GDEPT är en självmordsgenterapi där enzymet som krävs för prodrug-omvandling produceras i målcellen, med hjälp av en gen som levereras till den genom genterapi. När en adekvat skillnad existerar mellan målcellen och endogen vävnad, administreras icke-toxisk prodrug och omvandlas därefter till sin toxiska form i målcellen. System som använder virala vektorer för att leverera genen är kända som VDEPT .

Virusriktad enzymprodrug-terapi (VDEPT)

VDEPT är termen för användningen av ett virus för att leverera genen för GDEPT. VDEPT kan potentiellt användas för att förbättra den terapeutiska potentialen hos onkolytiska virus .

Lektinriktad enzymaktiverad prodrug-terapi (LEAPT)

LEAPT är en variant av DEPT där manipulering av kolhydrater på ytan av enzymet används för att rikta enzymaktiviteten till cellen i fråga. Detta möjliggör utnyttjande av de ibland mycket specifika socker - lektininteraktionerna som finns i organismer, inklusive människor. Bevis-of-princip-exempel har visat leverans till målorgan av enzymer som specifikt frisätter cellgifter för att behandla tumörer.

Polymerriktad enzymprodrug terapi (PDEPT)

PDEPT använder polymer-läkemedelskonjugat , droger som finns i ett polymer-"skal" såsom pHPMA och utformade för att endast frigöras av ett specifikt enzym.

Clostridia-riktad enzym prodrug terapi (CDEPT)

CDEPT är användningen av Clostridia för att omvandla prodrugs till aktiva läkemedel. CDEPT utnyttjar den hypoxiska miljön hos solida tumörer för att rikta läkemedel mot tumörer med hjälp av anaeroba bakterier som finns i tumören för att omvandla pro-drogen till den aktiva formen. Intravenöst injicerade klostridiumsporer uppvisar en specificitet för tumörer och koloniserar de hypoxiska områdena av tumörerna.

CDEPT-strategin

Den kanske mest utmanande frågan inom cancerbehandling är hur man kan minska biverkningarna av de injicerade anticancermedlen, som har en hög cytotoxicitetspotential . En allmänt använd lösning är att använda enzymer som kan omvandla en relativt icke-toxisk prodrug-prekursor till den eller de aktiva läkemedelsformerna. Clostridial-directed enzym prodrug therapy (CDEPT) är ett av de möjliga tillvägagångssätten.

Fasta tumörer , i motsats till normala vävnader, växer snabbt. Som ett resultat kan cancervävnaderna drabbas av otillräcklig blod- och syretillförsel . Därför kan clostridia växa i tumör och förstöra den specifikt. (Ursprungligen visade Parker och medarbetare att injektionen av Clostridium histolyticum- sporer till transplanterade sarkom från möss resulterar i betydande tumörlys. Strax efter visades det att en direkt injektion inte är nödvändig, och att tumörkolonisering lätt erhölls efter intravenös administrering av sporer).

I CDEPT omvandlar ett prodrug-omvandlande enzym uttryckt av en clostridial expressionsplasmid en prodrug till en aktiv läkemedelsform i tumören. Medan prodrogen är den inaktiva formen och kan administreras till blodet, är produkterna från prodrug-klyvningen mycket cytotoxiska och visar sin effekt endast i närheten av tumörceller.

Svårigheter vid konstruktionen av klostridiumstammar har begränsat tillämpningen av andra enzymprodrugsystem. Hittills har två enzymer använts i CDEPT: cytosindeaminas och nitroreduktas .