DECHIFFRERA

Ett segment av det mänskliga referensgenomet, sett med Ensembl med DECIPHER-spåret aktiverat. Röda staplar representerar individuella mutationer för anonyma patienter med deletioner i denna region, medan gröna staplar representerar patienter med duplikationer i denna region. Den visade regionen omfattar segmentet av kromosom som saknas hos patienter med 17q21.3 återkommande mikrodeletionssyndrom .

DECIPHER är en webbaserad resurs och databas med genomisk variationsdata från analys av patientens DNA . Den dokumenterar submikroskopiska kromosomavvikelser ( mikrodeletioner och duplikationer ) och patogena sekvensvarianter (single nukleotidvarianter - SNVs, Insertions, Deletions, InDels), från över 25 000 patienter och kartlägger dem till det mänskliga genomet med hjälp av Ensembl eller UCSC Genome Browser . Dessutom katalogiserar den de kliniska egenskaperna från varje patient och upprätthåller en databas över mikrodeletions-/dupliceringssyndrom, tillsammans med länkar till relevanta vetenskapliga rapporter och stödgrupper .

En akronym av DatabasE of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources , DECIPHER initierades 2004 vid Sanger Institute i Storbritannien, finansierat av Wellcome Trust . Det stöds dock av ett internationellt forskningskonsortium, med patientdata från mer än 240 kliniska genetikcentra från 33 länder. Varje center representeras av en erfaren klinisk genetiker och en senior molekylär cytogenetiker .

Mål

En schematisk representation av en kromosomdeletion. DECIPHER kartlägger små deletioner som upptäckts hos patienter till referensgenomet som produceras av Human Genome Project .

DECIPHER grundades 2004 av Nigel Carter från Wellcome Trust Sanger Institute och Helen Firth , en klinisk genetikkonsult vid Addenbrooke's Hospital i Cambridge . Den har tre huvudsyfte:

Hjälpa till vid tolkningen av troligt patogena varianter från genomomfattande analyser genom att placera dem i sammanhanget med kända patogena varianter, andra troligt patogena varianter och populationsvariationer
Annotera troligt patogena varianter med deras sannolika funktionella inverkan med hjälp av Ensembl-verktyg för att jämföra sekvens- och strukturvarianter med den senaste funktionella annoteringen av det aktuella mänskliga referensgenomet, t.ex. definiera vilka gener som är involverade i en specifik kopia-nummervariant (mikrodeletion / mikroduplicering) eller för sekvensvarianter , oavsett om de är placerade inom en gen eller ett regulatoriskt element.
Underlätta forskning om studier av gener som påverkar människors hälsa och utveckling för att förbättra diagnostik, hantering och terapi av sällsynta sjukdomar.

Som ett verktyg för kliniska genetiker, cytogenetiker och molekylärbiologer används DECIPHER för att avgöra om variationer i genkopietal som identifieras hos patienter är av klinisk betydelse. Medlemmar kan visualisera generna inom DNA-regionen som förändrats hos sina patienter, och försäkra sig om om några är kända för att vara inblandade i sjukdomen. Kromosomala obalanser är en viktig orsak till utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter och medfödda abnormiteter och - enligt Emily Niemitz skriver i Nature Genetics - databasen underlättar samarbete mellan forskare och kliniker som har patienter med liknande kliniska egenskaper, vilket kan "bistå i upptäckten av nya syndrom och i erkännandet av gener av klinisk betydelse."

Bearbeta

Patienter skrivs in i DECIPHER av registrerade konsortiummedlemmar. Vanligtvis ordnar en klinisk genetiker en kromosomanalys (vanligtvis mikroarraybaserad ) av en patients DNA. En potentiell mikrodeletion/mikroduplikation kan identifieras, men den medicinska betydelsen är inte känd. Klinikern kan lägga in de anonymiserade uppgifterna i den begränsade, lösenordsskyddade DECIPHER-databasen och kartlägga platsen och storleken på kromosomraderingen/dupliceringen till referensgenomet . Med hjälp av DECIPHER kan läkaren sedan identifiera de specifika gener som påverkas av deletionen/dupliceringen, avgöra om några har känd klinisk betydelse (till exempel om tumörsuppressorgener har tagits bort) och se regionen i Ensembls genomwebbläsare för att se om det finns andra patienter med samtycke i DECIPHER med överlappande deletion/duplikationer. Detta möjliggör en bättre försäkran om huruvida en ändring av kopienummer är en normal polymorf variant eller den sannolika orsaken till patientens kliniska symtom . Klinikern kan sedan ge patienten råd om den sannolika betydelsen av raderingen/dupliceringen och dess konsekvenser för deras hälsa.

Varje patients data är anonymiserade och representeras endast av ett ID med tillhörande genotyp och uppsättning kliniska symtom ( fenotyper ). Patientdata görs tillgängliga för andra medlemmar i konsortiet och kan ses genom Ensembl om ett samtyckesformulär är undertecknat av patienten. Med informerat samtycke blir den anonymiserade raderingen/dupliceringen och fenotyperna tillgängliga för visning för medlemmar i konsortiet i DECIPHER och offentliga användare, med olika åtkomstnivåer (t.ex. kan endast inloggade användare se kontaktuppgifterna för centret som skrev in uppgifterna). Offentliga användare som vill hitta mer information om en patient kan skicka en förfrågan till DECIPHER, som sedan vidarebefordrar den till den klinikkoordinator som är ansvarig för det inlämnande centret.

De flesta patienter som deponerats i DECIPHER uppvisar genetiska mutationer med mycket låg förekomst i den allmänna befolkningen. Sannolikheten för att samma läkare ska stöta på liknande patienter är därför också låg. Eftersom DECIPHER är öppet för alla ackrediterade kliniker eller cytogenetiker från hela världen, ökar chanserna avsevärt att hitta liknande sällsynta fall. Denna on-line delning av klinisk genetisk information främjar inte bara bättre förståelse av mikrodeletioner/mikroduplikationer och deras associerade patogena fenotyper, det har också underlättat upptäckten av nya syndrom . Från och med januari 2014 har över 23 000 patienter lagts in i databasen DECIPHER, varav över 10 000 har gett sitt samtycke.

Etik och integritet

Lämpligt samtycke för att mata in patientdata i DECIPHER erhålls av den inlämnande läkaren. Patientsamtycke kan när som helst återkallas och deras data tas bort. Ofta visas barns register med samtycke från deras föräldrar till vårdnadshavare. DECIPHER rekommenderar att barnet, när barnet fyller sexton år, görs medvetet om anmälan och ges möjlighet att dra sig ur eller fortsätta som deltagare. Varje medlemscenter som använder DECIPHER erhåller etiskt godkännande från en forskningsetisk kommitté i den egna institutionen eller landet, där så är tillämpligt. I Storbritannien Information Commissioner's Office underrättats om DECIPHER i enlighet med Data Protection Act 1998 . Projektet övervakas av en rådgivande styrelse representanter från området human genetik, beräkningsbiologi , etik och juridik.

För att säkerställa informationens integritet serveras data via en krypterad TLS/SSL- anslutning. Endast betrodda personer från erkända medicinska forskningscentra kan få tillgång till identiteten för det center som skickade in en annan patient (vilket tillåter dem att kontakta patientens läkare om de skulle vilja samarbeta). Medlemmar av allmänheten kan bläddra i anonymiserad patientdata med samtycke i DECIPHER och Ensembl, utan att identiteten för det inlämnande centret visas.

Se även

Virtuell karyotyp
Mendelsk arv hos människan
MARRVEL, en webbplats som använder DECIPHER som en av de sex mänskliga genetiska databaserna och sju modellorganismdatabaser för att integrera information.

externa länkar