Calicheamicin
|
|
|
|
| Identifierare | |
|---|---|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 55 H 74 IN 3 O 21 S 4 _ | |
| Molar massa | 1 368,34 g ·mol -1 |
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
 
|
|
| Fara | |
| H302 , H341 , H361 , H372 | |
| P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+P312 , P308+P313 , P314 , P330 , P405 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Calicheamicinerna är en klass av endiyne -antitumörantibiotika som härrör från bakterien Micromonospora echinospora , där calicheamicin γ1 är den mest anmärkningsvärda. Det isolerades ursprungligen i mitten av 1980-talet från den kalkaktiga jorden, eller " caliche gropar", som ligger i Kerrville, Texas . Provet samlades in av en forskare som arbetar för Lederle Labs . Det är extremt giftigt för alla celler och år 2000 utvecklades och marknadsfördes ett CD33-antigenriktat immunkonjugat N-acetyldimetylhydrazid calicheamicin som riktad terapi mot akut myeloid leukemi (AML) av icke-solid tumörcancer . En andra calicheamicin-kopplad monoklonal antikropp, inotuzumab ozogamicin (marknadsförd som Besponsa ) ett anti-CD22-riktat antikroppsläkemedelskonjugat, godkändes av US Food and Drug Administration den 17 augusti 2017 för användning vid behandling av vuxna med återfall eller refraktär B-cellprekursor akut lymfoblastisk leukemi . Calicheamicin γ1 och det relaterade enediynesperamicinet är de två av de mest potenta antitumörmedlen som är kända.
Mekanism för toxicitet
Calicheamiciner riktar sig mot DNA och orsakar klyvning av strängar. Calicheamiciner binder med DNA i den mindre skåran , där de sedan genomgår en reaktion analog med Bergman-cykliseringen för att generera en diradikal art. Denna diradikala, 1,4-didehydrobensen , abstraherar sedan väteatomer från deoxiribos (socker) ryggraden i DNA, vilket i slutändan leder till strängklyvning. Specificiteten för bindning av calicheamicin till det mindre spåret i DNA demonstrerades av Crothers et al. (1999) beror på aryltetrasackaridgruppen i molekylen.
Biosyntes
Den centrala metaboliska vägen för biosyntes av denna molekyl liknar den för andra karakteriserade endiynföreningar och sker via en iterativ polyketidsyntas (PKS) väg. Denna typ I PKS laddar Acetyl-CoA och lägger sedan upprepade gånger till totalt sju Malonyl-CoAs. Den växande polyketiden påverkas av ketoreduktasdomänen (KR) och dehydratasdomänen (DH) under varje iteration för att producera en 15-kolpolyen, som sedan bearbetas av accessoriska enzymer för att ge den förmodade endiynkärnan av calicheamicin. Mognad av polyketidkärnan förväntas ske genom verkan av ytterligare enzymer för att tillhandahålla en calicheamicinon-liknande mellanprodukt som ett substrat för efterföljande glykosylering.
Glykosylering av calicheamicinon kräver 4 glykosyltransferaser (CalG1-4) och ett acyltransferas (CalO4), som var och en känner igen en specifik sockernukleotid eller orsellinsyrasubstrat . Banbrytande biokemiska studier av CalG1-G4 av Thorson och medarbetare visade att reaktionerna katalyserade av dessa glykosyltransferaser var mycket reversibla. Detta var ett paradigmskifte i samband med glykosyltransferaskatalys och Thorson och medarbetare fortsatte med att visa att detta var ett allmänt fenomen som kunde utnyttjas för sockernukleotidsyntes och "glykorandomisering " . Strukturerna för alla fyra glykosyltransferaserna rapporterades också av samma grupp, vilket avslöjar ett konserverat calicheamicin-bindande motiv som koordinerar endiyne-ryggradens grundliga interaktioner med aromatiska rester. Det katalytiska stället för CalG1, CalG3 och CalG4 visades ha en mycket konserverad katalytisk dyad av histidin och aspartat som främjar nukleofil attack på acceptorhydroxylgruppen av calicheamicin-intermediärer. Noterbart är detta motiv frånvarande från CalG2, vilket tyder på en annan katalytisk mekanism i detta enzym.
Motstånd
Calicheamicin uppvisar opartisk toxicitet för bakterier , svampar , virus och eukaryota celler och organismer, vilket väcker frågor om hur den calicheamicin-producerande Micromonospora lyckas inte förgifta sig själv. Ett svar på denna fråga presenterades 2003 när Thorson och medarbetare presenterade det första kända exemplet på en "självuppoffrande"-resistensmekanism som kodas av genen calC från det biosyntetiska genklustret för calicheamicin. I denna studie avslöjade forskarna att calicheamicin klyver proteinet CalC platsspecifikt, vilket förstör både calicheamicin och CalC-proteinet, och därigenom förhindrar DNA-skada. Samma grupp fortsatte med att lösa strukturen för CalC och, på senare tid, i samarbete med forskare från Center for Pharmaceutical Research and Innovation (CPRI), upptäckte strukturella eller funktionella homologer kodade av gener i calicheamicin-genklustret som tidigare listats som kodande okänd fungera. I denna senare studie föreslår författarna att CalC-homologer kan fungera i en biosyntetisk kapacitet som de länge eftertraktade polyketidcyklaserna som krävs för att vika eller cyklisera tidiga intermediärer på väg till calicheamicin.
Historia
Det har föreslagits att Alexander den store förgiftades genom att dricka vattnet i floden Mavroneri (identifierad med den mytologiska floden Styx ) som antas ha blivit förorenad av denna förening. Toxikologer tror dock att en omfattande kunskap om biologisk kemi skulle ha varit nödvändig för all användning av detta gift under antiken.
Se även
- Antikroppsläkemedelskonjugat som använder kalicheamiciner som cytotoxiska medel: