CBR1

CBR1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CBR, SDR21C1, hkarbonylreduktas 1, PG-9-KR
Externa ID:
n EG-nummer
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Karbonylreduktas 1 , även känt som CBR1 , är ett enzym som hos människor kodas av CBR1 -genen . Proteinet som kodas av denna gen tillhör familjen kortkedjiga dehydrogenaser/reduktaser (SDR), som fungerar som NADPH -beroende oxidoreduktaser med bred specificitet för karbonylföreningar , såsom kinoner , prostaglandiner och olika xenobiotika . Alternativt splitsade transkriptvarianter har hittats för denna gen.

Fungera

Karbonylreduktas är en av flera monomera, NADPH -beroende oxidoreduktaser med bred specificitet för karbonylföreningar. Detta enzym är brett distribuerat i mänskliga vävnader. En annan karbonylreduktasgen, CBR3 , ligger nära denna gen på kromosom 21q22.12. CBR1 metaboliserar många giftiga miljökinoner och farmakologiskt relevanta substrat såsom anticancer doxorubicin . Flera studier har visat att CBR1 spelar en skyddande roll vid oxidativ stress , neurodegeneration och apoptos . Dessutom inaktiverar CBR1 lipidaldehyder under oxidativ stress i celler. Därför kan CBR1 spela en fördelaktig roll för att skydda mot cellskador till följd av oxidativ stress.

Polymorfismer

Uppdaterade två icke-synonyma polymorfismer på CBR1 har identifierats. CBR1 V88I-polymorfismen kodar för en valin -till- isoleucin - substitution vid position 88 i aminosyrakedjan. In vitro-studier med rekombinanta proteiner indikerar att CBR1 V88-isoformen har en högre Vmax mot substraten menadion (vitamin K ₃ ) och daunorubicin . Nyligen genomförda studier av humana levercytosoler visar att en oöversatt polymorfism på 3'UTR -regionen av CBR1 -genen (rs9024) är associerad med högre nivåer av den kardiotoxiska metaboliten doxorubicinol.

Strukturera

Gen

Human CBR1-gen inkluderar 8 exoner .

Protein

Enzymet består av 277 aminosyrarester och är brett distribuerat i mänskliga vävnader som lever , epidermis , mage , tunntarm , njure , neuronala celler och glatta muskelfibrer . De bästa substraten för CBR1 är kinoner , inklusive ubikinon-1 och tokoferolkinon ( vitamin E) . Ubiquinoner ( koenzym Q ) är konstitutiva delar av andningskedjan , och tokoferolkinon skyddar lipider i biologiska membran mot lipidperoxidation , vilket indikerar att CBR1 kan spela en viktig roll som en oxidations-reduktionskatalysator i biologiska processer.

Klinisk signifikans

CBR1 har rapporterats relatera till tumörprogression . Undertryckande av CBR1-uttryck var associerat med dålig prognos vid livmoder endometriecancer och livmoderhalscancer skivepitelcancer . Tidigare studier visade att minskat CBR1-uttryck är associerat med lymfkörtelmetastaser och dålig prognos vid äggstockscancer , och induktion av CBR1-uttryck i äggstockstumörer leder till en spontan minskning av tumörstorleken.

Ny studie visar att CBR1 dämpar apoptos och främjar cellöverlevnad i pankreatiska β-cellinjer under glukotoxiska och glukolipotoxiska förhållanden genom att minska ROS- genereringen. Deras data visar att CBR1-uttrycksnivån och enzymaktiviteten minskar i pankreasöar isolerade från db/db-möss, en djurmodell för typ 2-diabetes . Dessa resultat tyder på att CBR1 kan spela en roll för att skydda pankreatiska β-celler mot oxidativ stress under glukotoxiska eller glukolipotoxiska förhållanden, och dess minskade uttryck eller aktivitet kan bidra till β-celldysfunktion i db/db-möss eller human typ 2-diabetes.

Dessutom kan CBR1 spela en kritisk roll i syntesen av prostaglandin F _2α (PGF _2α ) i humana amnionfibroblaster , och kortisol främjar omvandlingen av PGE2 till PGF _2α via glukokortikoidreceptor (GR ) -medierad induktion av CBR1 i humana amnionfibroblaster . Denna stimulerande effekt av kortisol på CBR1-uttryck kan delvis förklara de samtidiga ökningarna av kortisol och PGF _2α i human amnionvävnad med förlossningen, och dessa fynd kan förklara den ökade produktionen av PGF _2α i fostrets membran före förlossningens början.

Interaktioner

CBR1 har visats interagera med kortisol , C2-domän och flavonoid .

externa länkar

• Mänskligt CBR1- genomplacering och CBR1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P16152 (karbonylreduktas [NADPH] 1) i PDBe-KB .

Vidare läsning

•   Wirth H, Wermuth B (dec 1992). "Immunhistokemisk lokalisering av karbonylreduktas i mänskliga vävnader" . Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 40 (12): 1857–63. doi : 10.1177/40.12.1453004 . PMID 1453004 .
•   Inazu N, Ruepp B, Wirth H, Wermuth B (mars 1992). "Karbonylreduktas från human testikel: rening och jämförelse med karbonylreduktas från mänsklig hjärna och råtttestis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Allmänna ämnen . 1116 (1): 50–6. doi : 10.1016/0304-4165(92)90127-g . PMID 1540623 .
•   Forrest GL, Akman S, Doroshow J, Rivera H, Kaplan WD (okt 1991). "Genomisk sekvens och uttryck av en klonad human karbonylreduktasgen med daunorubicinreduktasaktivitet". Molekylär farmakologi . 40 (4): 502–7. PMID 1921984 .
•   Forrest GL, Akman S, Krutzik S, Paxton RJ, Sparkes RS, Doroshow J, Felsted RL, Glover CJ, Mohandas T, Bachur NR (april 1990). "Induktion av en human karbonylreduktasgen lokaliserad på kromosom 21". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Genstruktur och uttryck . 1048 (2–3): 149–55. doi : 10.1016/0167-4781(90)90050-c . PMID 2182121 .
•   Wermuth B, Platts KL, Seidel A, Oesch F (april 1986). "Karbonylreduktas tillhandahåller den enzymatiska basen för kinonavgiftning hos människa". Biokemisk farmakologi . 35 (8): 1277–82. doi : 10.1016/0006-2952(86)90271-6 . PMID 3083821 .
•   Wermuth B, Bohren KM, Heinemann G, von Wartburg JP, Gabbay KH (november 1988). "Humant karbonylreduktas. Nukleotidsekvensanalys av ett cDNA och aminosyrasekvens för det kodade proteinet" . Journal of Biological Chemistry . 263 (31): 16185–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)37576-8 . PMID 3141401 .
•    Bohren KM, von Wartburg JP, Wermuth B (maj 1987). "Kinetik för karbonylreduktas från mänsklig hjärna" . The Biochemical Journal . 244 (1): 165–71. doi : 10.1042/bj2440165 . PMC 1147968 . PMID 3311025 .
•   Wermuth B (feb 1981). "Rening och egenskaper hos ett NADPH-beroende karbonylreduktas från mänsklig hjärna. Förhållande till prostaglandin 9-ketoreduktas och xenobiotisk ketonreduktas" . Journal of Biological Chemistry . 256 (3): 1206–13. doi : 10.1016/S0021-9258(19)69950-3 . PMID 7005231 .
•   Wermuth B, Mäder-Heinemann G, Ernst E (mars 1995). "Kloning och uttryck av karbonylreduktas från råtttestis". European Journal of Biochemistry . 228 (2): 473–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20286.x . PMID 7705364 .
•    Krook M, Ghosh D, Strömberg R, Carlquist M, Jörnvall H (Jan 1993). "Karboxyetyllysin i ett protein: nativt karbonylreduktas/NADP(+)-beroende prostaglandindehydrogenas" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (2): 502–6. Bibcode : 1993PNAS...90..502K . doi : 10.1073/pnas.90.2.502 . PMC 45691 . PMID 8421682 .
•   Lemieux N, Malfoy B, Forrest GL (januari 1993). "Humant karbonylreduktas (CBR) lokaliserat till band 21q22.1 genom högupplöst fluorescens in situ hybridisering visar gendoseffekter i trisomi 21-celler". Genomik . 15 (1): 169–72. doi : 10.1006/geno.1993.1024 . PMID 8432528 .
•   Watanabe K, Sugawara C, Ono A, Fukuzumi Y, Itakura S, Yamazaki M, Tashiro H, Osoegawa K, Soeda E, Nomura T (aug 1998). "Kartering av ett nytt humant karbonylreduktas, CBR3 och ribosomala pseudogener till human kromosom 21q22.2". Genomik . 52 (1): 95–100. doi : 10.1006/geno.1998.5380 . PMID 9740676 .
•   Tinguely JN, Wermuth B (feb 1999). "Identifiering av den reaktiva cysteinresten (Cys227) i humant karbonylreduktas". European Journal of Biochemistry . 260 (1): 9–14. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00089.x . PMID 10091578 .
•   Finckh C, Atalla A, Nagel G, Stinner B, Maser E (Jan 2001). "Expression och NNK-reducerande aktiviteter av karbonylreduktas och 11beta-hydroxisteroiddehydrogenas typ 1 i mänsklig lunga". Kemisk-biologiska interaktioner . 130–132 (1–3): 761–73. doi : 10.1016/S0009-2797(00)00306-9 . PMID 11306092 .
•    Balcz B, Kirchner L, Cairns N, Fountoulakis M, Lubec G (2002). "Ökade proteinnivåer i hjärnan av karbonylreduktas och alkoholdehydrogenas vid Downs syndrom och Alzheimers sjukdom". Journal of Neural Transmission. Supplementum (61): 193–201. doi : 10.1007/978-3-7091-6262-0_15 . ISBN 978-3-211-83704-7 . PMID 11771743 .
•   Skálova L, Nobilis M, Szotáková B, Kondrová E, Savlík M, Wsól V, Pichard-Garcia L, Maser E (juli 2002). "Karbonylreduktion av de potentiella cytostatiska läkemedlen benfluron och 3,9-dimetoxibenfluron i människa in vitro". Biokemisk farmakologi . 64 (2): 297–305. doi : 10.1016/S0006-2952(02)01068-7 . PMID 12123751 .
•    Cheon MS, Shim KS, Kim SH, Hara A, Lubec G (juli 2003). "Proteinnivåer av gener kodade på kromosom 21 i fostrets Downs syndrom hjärna: Utmana hypotesen om gendoseffekt (del IV)". Aminosyror . 25 (1): 41–7. doi : 10.1007/s00726-003-0009-9 . PMID 12836057 . S2CID 52799223 .