Brivanib alaninat
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.167.334 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C22H24FN5O4 _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 441,463 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Brivanib alaninat ( INN /USAN) även känd som BMS-582664 är ett undersökningsläkemedel mot tumörer för oral administrering. Läkemedlet utvecklas av Bristol-Myers Squibb för behandling av hepatocellulärt karcinom eller HCC (även kallat malignt hepatom ), den vanligaste typen av levercancer . Brivanib är inte längre i aktiv utveckling.
Brivanib alaninat är en multiriktad tyrosinkinashämmare (liksom sorafenib).
Brivanib alaninat hämmar också VEGFR och fibroblasttillväxtfaktorreceptorer (FGFR), som är känt för att spela en viktig roll i etiopatogenesen av HCC. Hittills har brivanib alaninat undersökts i 29 studier, inklusive mer än 4 000 patienter runt om i världen. [ citat behövs ]
Hepatocellulärt karcinom (sammanfattning)
Hepatocellulärt karcinom är en primär cancer i levern och är vanligare hos män än hos kvinnor. Sjukdomen förekommer mest hos personer som har ärrbildning i levern ( cirros ) eller efter infektion med hepatit B eller hepatit C. Symtom inkluderar smärta och svullnad i buken, viktminskning, svaghet, aptitlöshet och illamående. Hepatocellulärt karcinom är en allvarlig och livshotande sjukdom som är förknippad med dålig total överlevnad. Medan valet av behandling främst beror på hur avancerad sjukdomen är, är de enda beprövade terapierna för att bota cancern antingen kirurgiskt avlägsnande av tumörerna eller avlägsnande och ersättning av levern via transplantation, men dessa terapier kan endast utföras på mycket få patienter . Andra behandlingar inkluderar kemoterapi och immunterapi . Radiofrekvensablation och etanolinjektion används också för att avlägsna små tumörer.
Som ett resultat av dålig leverfunktion, metastaser , eller båda, genomgår endast 10 % till 20 % av patienterna operation. Hos patienter som opereras är 5-årsöverlevnaden endast 25 % till 50 %. Flera kemoterapeutiska medel har utvärderats för behandling av hepatocellulärt karcinom. Doxorubicin (varunamn Adriamycin ; även känd som hydroxydaunorubicin ), det mest använda medlet i HCC, har visat en svarsfrekvens på 4 % till 10,5 % hos patienter med HCC. Studier har visat att den totala responsen (OR), men inte den totala överlevnaden (OS), fördubblas när doxorubicin gavs i kombination med cisplatin , IFN och 5-fluorouracil . Den multiriktade tyrosinkinashämmaren sorafenib (varunamn Nexavar ), som hämmar vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR), trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor , raf, c-kit och flt-3, har visat sig hämma HCC- inducerad proliferation och angiogenes . Sorafenib har också visat sig ge en signifikant förbättring av OS hos patienter med HCC. Baserat på dessa resultat drog forskarna slutsatsen att denna klass av medel kan vara effektiv vid behandling av HCC.
Biologisk aktivitet
Brivanib är alaninestern av en VEGFR-2-hämmare BMS-540215 och hydrolyseras till den aktiva delen BMS-540215 in vivo . BMS-540215, en dubbel tyrosinkinashämmare, visar potent och selektiv hämning av VEGFR och fibroblasttillväxtfaktorreceptor ( FGFR ) tyrosinkinaser .
BMS-540215 är en ATP-kompetitiv hämmare av human VEGFR-2 , med en IC50 på 25 nmol/L och Ki på 26 nmol/L. Dessutom hämmar det VEGFR-1 (IC 50 = 380 nmol/L) och VEGFR-3 (IC 50 = 10 nmol/L). BMS-540215 visade också god selektivitet för FGFR-1 (IC50 = 148 nmol/L), FGFR-2 (IC50 = 125 nmol/L) och FGFR-3 (IC50 = 68 nmol/L). Vidare har BMS-540215 visat sig selektivt hämma proliferationen av endotelceller stimulerade av VEGF och FGF in vitro med IC50 - värden på 40 respektive 276 nmol/L. Det visar också brett spektrum in vivo antitumöraktivitet över flera dosnivåer och inducerar stas i stora tumörer, vilket tyder på att det kan ha en roll i behandlingen av hepatocellulärt karcinom (HCC).
Farmakokinetiska och farmakodynamiska profiler
Verkningsmekanismer
De exakta mekanismerna genom vilka behandling med brivanib inducerar tillväxthämning är inte välkända. Pågående forskning har visat att brivanib påverkar värdens endotel baserat på både in vitro och in vivo effekter). Brivanib kan förhindra att tumörmassan expanderar genom att stänga av tillförseln av näringsämnen och tillväxtfaktorer till tumörcellerna.
En färsk studie visade att brivanib effektivt hämmar tumörtillväxt och att brivanib-inducerad tillväxthämning är associerad med inaktivering av VEGFR-2, ökad apoptos, en minskning av mikrokärldensitet, hämning av cellproliferation och nedreglering av cellcykelregulatorer, inklusive cyklin Dl, Cdk-2, Cdk-4, cyklin Bl och fosfo-c-Myc. Baserat på denna studie har forskare kommit fram till att cellcykelstopp på grund av en minskning av positiva cellcykelregulatorer kan vara ansvarig för den observerade tillväxthämningen. Samma studie visade att behandling med brivanib också ledde till en minskning av antalet prolifererande celler jämfört med kontroll.
Pågående klinisk utveckling
Medan en fas II-studie för hepatocellulärt karcinom visade en acceptabel säkerhetsprofil och resultat som indikerar effekt mot HCC, fann fyra efterföljande fas III-studier ingen ökad överlevnad och ökad frekvens av biverkningar jämfört med sorafenib eller placebo.
Regulatorisk status
Den 27 oktober 2011 beviljades Bristol-Myers Squibb föräldralös klassificering (EU/3/11/918) av Europeiska kommissionen för brivanibalaninat för behandling av hepatocellulärt karcinom. Vid tidpunkten för klassificeringen av särläkemedel var flera läkemedel godkända i EU för behandling av levercellscancer. [ citat behövs ]
externa länkar
- Kliniskt prövningsnummer NCT00798252 för "Stigande multipeldosstudie av Brivanib Alaninate i kombination med kemoterapeutiska medel hos patienter med avancerad cancer" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT00437437 för "A Fase I-studie för att fastställa effekten av mat på Brivanib (BMS-582664)" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT00633789 för "Fas II-studie av Brivanib (BMS-582664) för att behandla flera tumörtyper" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT00888173 för "Brivanib Alaninate vid behandling av patienter med återkommande eller ihållande endometriecancer" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT01253668 för "Brivanib Metastatic Renal Cell Carcinoma" på ClinicalTrials.gov
- [1] Offentlig sammanfattning av åsikter om klassificering av föräldralösa barn. Brivanib alaninat för behandling av hepatocellulärt karcinom
- [2] Ny läkemedelsinformation/förkortad vetenskaplig narrativ