Bardoxolon metyl
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.132.153 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C32H43NO4 _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 505,699 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Bardoxolonmetyl (även känd som "RTA 402", "CDDO-metylester", CDDO-Me och mer formellt metylbardoxolonat) är en experimentell och oralt biotillgänglig semisyntetisk triterpenoid, baserad på ställningen av den naturliga produkten oleanolsyra . Prekliniska studier indikerar att föreningen fungerar som en aktivator av Nrf2 -vägen och en hämmare av NF-KB- vägen. En klinisk fas 3-studie som utvärderade bardoxolonmetyl för behandling av kronisk njursjukdom (CKD) avslutades i oktober 2012 efter att patienter som behandlats med läkemedlet visade sig ha upplevt en högre frekvens av hjärtrelaterade biverkningar, inklusive hjärtsvikt, sjukhusvistelser och dödsfall.
Ett rådgivande kommittémöte med experter röstade enhälligt att bardoxolonmetyl inte var effektivt för att bromsa utvecklingen av kronisk njursjukdom vid Alports syndrom och att dess fördelar inte uppvägde riskerna. Ett komplett svarsbrev från FDA angav en liknande åsikt.
Klinisk utveckling
Undersökningar av bardoxolonmetyl har utförts av Reata Pharmaceuticals i ett samarbete med Abbvie och Kyowa Hakko Kirin . [ citat behövs ]
Det brittiska företaget e-Therapeutics tillkännagav i slutet av 2020 den möjliga utvecklingen av Bardoxolon för antiviral behandling av COVID 19 (Coronavirus), och tillkännagav ett möjligt fas 3-program att följa ( https://www.etherapeutics.co.uk /wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf tillgänglig 16 februari 2021).
Fas 1
En klinisk fas 1-studie , sponsrad av Reata, genomfördes för att fastställa säkerhetsprofilen för och lämplig dosering för efterföljande fas II-studier, samt för att utvärdera antitumöraktivitet hos patienter med framskriden solid tumör eller lymfoid malignitet. Grad 3 reversibla förhöjningar av levertransaminaser rapporterades. Den maximalt tolererade dosen var 900 mg/dag. NQO1- mRNA-nivåer, som tyder på Nrf2- vägaktivering, ökade i perifera mononukleära blodceller (PBMC), och tumörbiopsier visade minskade nivåer av NF-KB och cyklin D1 . En förbättring av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) hos patienter som behandlats med bardoxolonmetyl noterades, och baserat på detta fynd föreslogs av författarna att läkemedlet kan vara fördelaktigt för patienter med CKD.
Fas 2
En Reata-finansierad, fas 2 multicenter RCT (BEAM) hos patienter med måttlig till svår CKD och typ 2-diabetes rapporterade att eGFR ökade (> 10 ml/min/1,73 m²) hos patienter som behandlats med bardoxolonmetyl i 24 månader. En analys av sekundära effektmått visade att ungefär tre fjärdedelar av bardoxolonmetylbehandlade patienter upplevde minst 10 procents ökning av eGFR, och en fjärdedel av patienterna hade en förbättring på 50 %. Biverkningar hos bardoxolonmetylbehandlade patienter var generellt hanterbara och milda till måttliga i svårighetsgrad, med muskelspasmer som rapporterades oftast.
2014 tillkännagav Reata att en placebokontrollerad, multicenter fas 2-studie (LARIAT) inleddes för att utvärdera effekterna av bardoxolonmetyl vid pulmonell arteriell hypertoni.
Fas 3
En fas 3 multinationell RCT (BEACON) utformad för att testa effekten av bardoxolonmetyl på progression till njursjukdom i slutstadiet eller kardiovaskulär död hos patienter med stadium 4 CKD och typ 2-diabetes initierades av Reata i juni 2011 och stoppades i oktober 2012 efter att bardoxolonmetylbehandlade patienter visade sig ha upplevt en högre frekvens av hjärtrelaterade biverkningar, inklusive hjärtsvikt, sjukhusvistelser och dödsfall.
En retrospektiv post-hoc-analys av Fas 3-data, utförd av Reata, identifierade tidigare sjukhusvistelse för hjärtsvikt och baslinjenivån av hjärnans natriuretiska peptid , en markör för vätskeretention, som prediktorer för sjukhusvistelser med hjärtsvikt i BEACON-studien. För patienter utan dessa baslinjeegenskaper var risken för hjärtsviktshändelser hos bardoxolonmetyl- och placebobehandlade patienter liknande.
Handlingsmekanism
Bardoxolonmetyl är en aktivator av KEAP1 - Nrf2- vägen hos möss. Bardoxolonmetyl hämmar också den pro-inflammatoriska transkriptionsfaktorn NF-KB i en vävnadsodlad human cellinje.