Aviptadil

aviptadil
Kliniska data
Handelsnamn	RLF-100 / Zyesamiô
AHFS / Drugs.com	Internationella läkemedelsnamn
ATC-kod	R ;
Identifierare
	IUPAC namn (2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[ (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)- )-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[ (2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[ (2S)-2-amino-3-(lH-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxipropanoyl]amino]-3-karboxipropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-metylbutanoyl]amino]-3 -fenylpropanoyl]amino]-3-hydroxibutanoyl]amino]-3-karboxipropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-(4-hydroxifenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxibutanoyl]amino]-5-karbamimidamidopentanoyl] amino]-4-metylpentanoyl]amino]-5-karbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-metylsulfanylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-metylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl ]amino]-3-(4-hydroxifenyl)propanoyl]amino]-4-metylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxipropanoyl]amino]-3-metylpentanoyl]amino]-4-metylpentanoyl]amino] -4-oxosmörsyra;
CAS-nummer	40077-57-4 ;
PubChem CID	16132300;
ChemSpider	17288959 ;
UNII	A67JUW790C;
KEGG	D12127;
ChEMBL	ChEMBL2106041 ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID7048584 ;
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C147H237N43O43S _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	3 326,83 g ·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER CCC(C)C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)C(CO)NC (=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(cc1)O)NC(=O)C(CCCCN)NC( =O)C(CCCCN)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(=O) N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(=N) N)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc2ccc(cc2)O)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC (=O)O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc3ccccc3)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C) NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(Cc4cnc[nH]4)N;
	InChI InChI=1S/C147H237N43O43S/c1-18-75(12)115(142(229)180-96(56-72(6)7)131(218)183-104(145(232)230)63-11 155)200)188-139(226)106(68-192)185-134(221)101(62-109(154)199)177-130(217)95(55-71(4)5)174- 132(219)97(58-81-37-41-84(195)42-38-81)175-125(212)88(33-23-26-49-149)167-123(210)89( 34-24-27-50-150)171-140(227)113(73(8)9)186-118(205)76(13)164-121(208)93(47-53-234-17) 170-127(214)92(45-46-107(152)197)169-122(209)87(32-22-25-48-148)166-124(211)90(35-28-51- 161-146(156)157)168-129(216)94(54-70(2)3)173-126(213)91(36-29-52-162-147(158)159)172-143( 230)116(78(15)193)189-136(223)98(59-82-39-43-85(196)44-40-82)176-133(220)100(61-108(153) 198)178-135(222)103(65-112(203)204)182-144(231)117(79(16)194)190-137(224)99(57-80-30-20-19- 21-31-80)181-141(228)114(74(10)11)187-119(206)77(14)165-128(215)102(64-111(201)202)179-138( 225)105(67-191)184-120(207)86(151)60-83-66-160-69-163-83/h19-21,30-31,37-44,66,69-79, 86-106,113-117,191-196H,18,22-29,32-36,45-65,67-68,148-151H2,1-17H3,(H2,152,197)(H2,153,195)(H,1918)(H,2,1,1) 155,200)(H,160,163)(H,164,208)(H,165,215)(H,166,211)(H,167,210)(H,168,216)(H,169,209)(H,170,271,271,214) 172,230)(H,173,213)(H,174,219)(H,175,212)(H,176,220)(H,177,217)(H,178,222)(H,179,225)(H,180,281,281,229)(H,180,229) 182,231)(H,183,218)(H,184,207)(H,185,221)(H,186,205)(H,187,206)(H,188,226)(H,189,223)(H,190,201,201,201,224) 203,204)(H,232,233)(H4,156,157,161)(H4,158,159,162)/t75-,76-,77-,78+,79+,86-,87-,88-,89-,90-,91- ,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,113-,114 -,115-,116-,117-/m0/s1 ; Nyckel:VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N ;
	(vad är detta?)

Aviptadil är en injicerbar syntetisk formulering av human vasoaktiv intestinal peptid ( VIP). VIP upptäcktes 1970 och har använts för att behandla olika inflammatoriska tillstånd, såsom akut andnödsyndrom (ARDS) , astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) .

Regulatorisk historia

ARDS i COVID-19

Studier har visat att aviptadil kan vara fördelaktigt för svårt sjuka patienter med covid-19- relaterad ARDS . ACTIV-3, en prövning som undersöker aviptadilacetat (Zyesami), rekryterar patienter från och med den 2 juli 2021. En separat prövning undersöker inhalerad aviptadil för patienter med hög risk för ARDS, pågår den 21 maj 2021. En prövning för intravenös aviptadil pågår för samma indikation avslutades i februari 2021.

US-israeliska NeuroRx Inc samarbetade med Relief Therapeutics för att utveckla aviptadil i USA. I juni 2020 beviljade den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten aviptadil påskyndad klassificering för behandling av andnöd vid covid-19 . I september 2020 skickade NeuroRX in en begäran om ett nödtillstånd till amerikanska FDA för dess användning på patienter på intensivvård. Maj 2021: NRx Pharmaceuticals tillkännager positiva resultat för ZYESAMI™ (aviptadil-acetat) och skickar in en ansökan om nödtillstånd för användning till USFDA för att behandla kritisk covid-19 hos patienter som lider av andningssvikt.

Jan 2021: Zuventus healthcare Ltd söker godkännande för aviptadil från Indiens läkemedelskontrollant för akut användning vid covid-19-behandling. Mumbais Zuventus Healthcare Ltd. har fått blinka att genomföra fas 3 kliniska prövningar av aviptadil injicerbar formulering. SEC noterade att Zuventus hade presenterat ett reviderat protokoll för kliniska prövningar i fas 3 inför kommittén, och efter "detaljerad överläggning" rekommenderade det beviljande av tillstånd för fas 3-prövningar med läkemedlet.

April 2022: Central Licensing Authority, DCGI beviljade avipatdil tillverkning och marknadsföringstillstånd till Zuventus Healthcare Ltd under varumärket "Oxyptadil", för behandling av patienter med svår covid-19 med ARDS.

Aviptadil/fentolamin kombination för erektil dysfunktion (ED)

Oktober 2000 Storbritannien (Invicorp): aviptadil, i kombination med det adrenerga läkemedlet fentolamin, är godkänt som en effektiv alternativ behandling för patienter med erektil dysfunktion (ED). En dos intrakavernosal injektion innehåller 25 mikrogram aviptadil och 2 mg fentolaminmesilat för behandling av ED. Aviptadil-dosen som används för behandling av erektil dysfunktion är mycket mindre än den för behandling av ARDS.

Vasoaktiv intestinal peptid (VIP)

Vasoactive intestinal peptide (VIP) är en aminosyrapeptid med 28 rester som först karakteriserades 1970 och som initialt isolerades från tolvfingertarmen från svin. En medlem av superfamiljen sekretin/glukagonhormon. VIP upptäcktes ursprungligen på grund av dess potenta vasodilaterande effekter (som namnet antyder). VIP är brett distribuerat i det centrala och perifera nervsystemet såväl som i matsmältnings-, andnings-, reproduktions- och kardiovaskulära systemen som en neurotransmittor och neuroendokrina frisättande faktor. Dessa effekter bidrar till ett brett spektrum av fysiologiska och patologiska processer relaterade till utveckling, tillväxt och kontroll av neuronala, epiteliala och endokrina cellfunktioner.

VIP-receptorer

VIP verkar på två receptorer - VPAC1 och VPAC2, som är klass B av G-proteinkopplade receptorer (GPCR). VPAC1 finns huvudsakligen i lungan och T-lymfocyter, medan VPAC2 främst ses i glatt muskulatur, mastceller och de basala delarna av lungslemhinnan.

Uttryck för VIP

VIP produceras i nervcellerna i det centrala och perifera nervsystemet. VIP är huvudsakligen lokaliserat i de myenteriska och submukosala neuronerna och nervterminalerna i mag-tarmkanalen. Endogent VIP frisätts av ett flertal stimuli såsom acetylkolin (ACh), ATP, serotonin (5-HT), substans P (SP), GLP-2 från minst två populationer av VIP-positiva nerver: kolinerga och icke-kolinerga VIP- släpper ut nerver. I tunntarmen hos marsvin är de flesta VIP-positiva nerver i slemhinnan och subslemhinnan icke-kolinerga sekretomotoriska neuroner och väl koloniserade med neuronalt kväveoxidsyntas (nNOS) i mänskliga koloncirkulära muskler. VIP uttrycks också i immunceller, såsom aktiverade T-celler, och finns därför i lymfoida vävnader inklusive Peyers plåster, mjälten och lymfkörtlar, förutom den VIP-ergiska innerveringen i lymfoida vävnader. Förutom neuronkällan uttrycks och frisätts VIP också från endokrina organ - hjärta, sköldkörtel, njure och mag-tarmkanalen.

Lokalisering av VIP

VIP är starkt lokaliserat i lungorna (70%) och binder till alveolära typ II (AT II) celler via VPAC1. Den biologiska (vasodilaterande) aktiviteten av vasoaktiv intestinal peptid (VIP) upptäcktes i lungorna innan peptiden isolerades och kemisk identitet karakteriserades från tarmen. Även om VIP-nivåerna är avsevärt höga i hjärnan eller tarmen: VIP är lokaliserad på nyckelställen i lungan, har potenta aktiviteter på sina huvudfunktioner och verkar spela en viktig roll i lungfysiologi och sjukdomar.
Den huvudsakliga lokaliseringen av VIP-innehållande neuroner i trakeobronkialträdet är i det glatta muskelskiktet, runt submukosala slemkörtlar och i väggarna i lung- och bronkialartärerna. Immunoreaktiv VIP finns också i neuronala cellkroppar som bildar mikroglia som tillhandahåller en källa till inneboende innervering av lungstrukturer.

Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) och SARS-CoV-2

VIP är starkt lokaliserat i lungorna och binder till alveolära typ II (AT II) celler via VPAC1-receptorn. AT II-celler utgör endast 5 % av pulmonellt epitel. Angiotensinkonverterande enzym 2 (ACE 2) ytreceptorer finns i AT II-celler. AT II-celler producerar ytaktiva ämnen och spelar en viktig roll i underhållet av typ 1-epitelceller. SARS-CoV-2 går in i AT II-celler genom att binda till ACE 2-ytreceptorer med dess spikeprotein. SARS-CoV-2 attackerar huvudsakligen typ II-celler vilket leder till att de dör. Eftersom AT II-celler producerar ytaktivt ämne, leder detta till:

Grundliga defekter i syresättning,
Hypoxi

Verkningsmekanism för Aviptadil

AT II-celler har en hög koncentration av ACE 2-receptorer på sitt cellmembran
Utredare har bekräftat att SARS-CoV-familjen av virus selektivt attackerar lungalveolära typ II-celler (ATII) på grund av deras ACE2-receptorer, i motsats till andra lungepitelceller.
SARS-CoV-virus binder till ACE 2-receptorer för att komma in i cellen. Viral replikation och ruptur frigör inflammatoriska cytokiner och förstör produktionen av ytaktiva ämnen
VIP binder unikt till receptorer på AT II-celler i lungan, samma celler som binder SARS-CoV-2-viruset via sina ACE2-receptorer
VIP är kraftigt koncentrerat i lungan och binder specifikt till VIP-receptorer på alveolära typ II-celler. VIP utövar en bred anti-cytokineffekt på immunsystemets celler
VIP uppreglerar specifikt produktionen av ytaktiva ämnen via uppreglering av C-Fos-protein och skyddar typ II-celler från cytokin
Uppreglering av produktionen av ytaktiva ämnen, vars förlust blir alltmer inblandad i covid-19 andningssvikt

Aviptadil resulterar i snabb klinisk återhämtning hos patienter med SARS-CoV-2-infektion.

Terapeutiska effekter av Aviptadil på lungorna hos patienter med covid-19

Bevarande av lungvävnad

Bevarande av produktion av ytaktiva ämnen i lungan och för att skydda typ 2 alveolära celler. Avsevärt försenat uppkomsten av ödematös lungskada, effektivt för att förhindra ischemi-reperfusionsskada, Förhindrar NMDA-inducerad kaspas-3-aktivering i lungan.

Hämmar apoptos av alveolära epitelceller

VIP är en bevisad hämmare av aktiveringsinducerat perforin, såväl som av granzym B och bidrar därför aktivt till att minska skadliga proinflammatoriska och celldödsinducerande processer, särskilt i lungorna. Aviptadil återställer barriärfunktionen vid gränssnittet endotel/alveol och skyddar därigenom lungan och andra organ från fel.

VIP främjar syntesen av pulmonell tensid

Studier har visat att VIP binder på typ II-celler och ökar inkorporeringen av metyl-kolin i fosfatidylkolin – huvudkomponenten i de pulmonella ytaktiva medlen genom att öka aktiviteten hos enzymet kolin-fosfat cytidylyltransferas. VIP uppreglerar C-Fos-proteinuttryck i odlade alveolära celler av typ II, vilket är avgörande för att främja syntesen av pulmonära ytaktiva fosfolipider (Li 2007) och inducerar uttryck av ytaktivt protein A i ATII-celler genom aktivering av PKC/c-Fos-vägen.

VIP minskar lunginflammation

Anti-cytokineffekt- Hämmar IL-6,TNF-α-produktion och hämmar NF-KB-aktivering. Skyddar mot HCl-inducerat lungödem.

Farmakokinetik

Halveringstid: 1–2 minuter

Metabolism/distribution: Efter injektion av 1 µg radioaktivt märkt aviptadil som bolus till patienter observerades en mycket snabb vävnadsfördelning. Inom 30 minuter återfanns cirka 45 % av radioaktiviteten i lungorna. Under en observationsperiod på 24 timmar upptäcktes endast minimal aktivitet i mag-tarmkanalen och nästan ingen aktivitet hittades i levern eller mjälten. Radioaktiviteten i lungorna minskade inom fyra timmar till 25 % och inom 24 timmar till 10 %.

Skenbar distributionsvolym: 14 ml/kg

Vävnadsfördelning: Aviptadil binder till sina receptorer på diskreta platser i mag-tarmkanalen, andningsorganen och könsorganen. Aviptadil är lokaliserat på respiratoriska epitel, glatta muskler i luftvägarna, blodkärl och alveolära väggar.

Elimination: Efter injektion av radioaktivt märkt aviptadil eliminerades radioaktivitet nästan av njurarna: 35 % inom 4 timmar och 90 % inom 24 timmar.

Aviptadil-användning-bevis från Studies in ARDS

Fas III-studie - ökad återhämtning och överlevnad hos patienter med covid-19 andningssvikt efter behandling med Aviptadil

En multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie på 196 patienter med PCR+ COVID-19 som får intensivvård på 10 amerikanska sjukhus – 6 tertiärvård och 4 regionala sjukhus för att avgöra om intravenös aviptadil är överlägsen placebo när det gäller att uppnå återhämtning från andningssvikt och överlevnad vid 60 dagar efter behandling. Det primära, förspecificerade effektmåttet var "levande och fritt från andningssvikt vid dag 60." På alla patienter och vårdplatser hade patienter som behandlats med aviptadil signifikant större sannolikhet att vara vid liv och fria från andningssvikt efter 60 dagar, jämfört med de som behandlades med placebo (P=0,02) och visade en förbättring av enbart överlevnad (P<. 001). Överlevnadsfördelar för aviptadilbehandlade patienter sågs i både undergruppen klassificerad som 2 på National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) ordinalskala (58,6 % vs. 0 %; p=.001) och NIAID=3 undergruppen (83,1% mot 62,8%; p=0,03). Bland patienter som återhämtade sig framgångsrikt hade de som behandlades med Aviptadil en median 10-dagars minskning av sjukhusvistelsen jämfört med placebopatienter (P=0,025). Behandling med aviptadil visar multidimensionell effekt för att förbättra sannolikheten för återhämtning från andningssvikt och överlevnad till 60 dagar, och markant reducerad sjukhusvistelse hos kritiskt sjuka patienter med andningssvikt orsakad av covid-19.

Dosering och administreringssätt

Aviptadil intravenös infusion administreras med infusionspump i eskalerande doser under 3 på varandra följande dagar

Dag 1: Aviptadil 0,166 mcg/kg/timme (motsvarande 1 injektionsflaska med aviptadil)
Dag 2: Aviptadil 0,332 mcg/kg/timme (motsvarande 2 injektionsflaskor med aviptadil)
Dag 3: Aviptadil 0,498 mcg/kg/timme (motsvarande 3 injektionsflaskor med aviptadil)

Infusionslängden beror på patientens kroppsvikt

Kroppsvikt < 60 kg - 14 timmars infusioner av aviptadil vid eskalerande doser under 3 på varandra följande dagar
Kroppsvikt 60 – 90 kg – 12 timmars infusioner av aviptadil vid eskalerande doser 3 på varandra följande dagar
Kroppsvikt > 90 kg - 10 timmars infusioner av aviptadil vid eskalerande doser under 3 på varandra följande dagar

Oönskade effekter

Gastrointestinala störningar - Diarré , kärlsjukdomar - Hypotension , hudrodnad, ansiktsrodnad och infusionsrelaterade reaktioner