Alan R. Battersby

herr Alan Battersby FRS
Battersby på sitt kontor
Född	Alan Rushton Battersby ( 1925-03-04 ) 4 mars 1925 Leigh, Lancashire , England
dog	10 februari 2018 (2018-02-10) (92 år)
Alma mater	University of Manchester University of St Andrews
Make	Margaret Ruth född Hart
Utmärkelser	Davy-medalj (1977) Paul Karrer-guldmedalj (1977) Kunglig medalj (1984) Tetrahedron-priset (1995) Copley-medalj (2000)
Vetenskaplig karriär
Fält	Organisk kemi Naturprodukter
institutioner	University of St Andrews Rockefeller University University of Illinois University of Bristol University of Liverpool Cambridge University
Avhandling	Forskning om Emetines struktur (1949)
Doktorand rådgivare	Dr Hal T Openshaw
Doktorander	Andrew D. Hamilton Craig Hawker
Influenser	Alexander R. Todd

Sir Alan Rushton Battersby FRS (4 mars 1925 – 10 februari 2018) var en engelsk organisk kemist mest känd för sitt arbete med att definiera de kemiska intermediärerna i den biosyntetiska vägen till vitamin B12 och reaktionsmekanismerna för de involverade enzymerna . Hans forskargrupp var också känd för sin syntes av radioaktivt märkta prekursorer för att studera alkaloidbiosyntes och stereokemin av enzymreaktioner . Han vann många utmärkelser, inklusive den kungliga medaljen 1984 och Copley-medaljen 2000. Han adlades i 1992 års nyårsutmärkelser . Battersby dog ​​i februari 2018 vid 92 års ålder.

tidigt liv och utbildning

Alan Battersby föddes i Leigh, Lancashire , den 4 mars 1925, ett av tre barn till William Battersby, en byggare, och hans fru Hilda. Vid 11 års ålder gick han in på Leigh Grammar School, där hans kemilärare, Mr Evans, fostrade och uppmuntrade honom. Han skulle ha fortsatt sin skolgång till den sjätte formen men för det faktum att vid sexton års ålder andra världskriget igång och han bestämde sig för att han skulle gå med i krigsinsatsen genom att arbeta för BICC i deras lokala fabrik. Han drog snart slutsatsen att detta beslut hade varit ett misstag och använde därför sin fritid till att studera självständigt för Higher School Certificate som skulle krävas för att komma in på universitetet. I oktober 1943 tillträdde Alan Battersby sin plats vid University of Manchesters kemiavdelning, efter att ha vunnit ett stipendium för att stödja sina grundstudier. Han tog examen med förstklassig utmärkelse 1946 och det året fick han ett Mercer Chemistry Research Scholarship (uppkallat efter John Mercer ) och ett DSIR- stipendium. Dessa utmärkelser gjorde det möjligt för honom att slutföra en MSc (Manchester) 1947 under överinseende av Dr Hal T Openshaw. När Openshaw utsågs till Reader vid University of St Andrews , flyttade de båda dit och Alan Battersby avslutade sin doktorsexamen, som tilldelades 1949. Han utsågs omedelbart till en biträdande lektor vid St. Andrews. Denna första utnämning sträckte sig från 1949 till 1953 men avbröts med två år på grund av ett Commonwealth Fund Fellowship som han fick för postdoktorala studier i USA. Det första året tillbringades med Lyman C. Craig vid Rockefeller Institute for Medical Research, New York , och arbetade med peptidantibiotikan tyrocidin och gramicidin S. Det andra året innebar en flytt till biokemiavdelningen vid University of Illinois , och arbetade med Herbert Carter om pyruvatoxidationsfaktor .

Senare karriär

1954 utnämndes Alan Battersby till lektor vid University of Bristol, där han stannade till 1962. Det var den period då hans egen forskargrupp av doktorander och postdoktorander etablerades. 1962 utsågs han till professor i kemi vid Liverpool University tills han 1969 flyttade till en professur vid University of Cambridge och blev Fellow vid St Catharine's College . Vid den tiden var detta den andra ordföranden för organisk kemi vid universitetet, skapad speciellt för honom; Lord Todd höll sedan den första. 1988 valdes professor Battersby till den prestigefyllda 1702-ordföranden för kemi på sin institution och innehade den posten fram till sin pensionering 1992 då han beviljades emeritusstatus inom sin högskola och institution, vilket återspeglar hans framstående tjänst.

Forskning

Den fullständiga produktionen av Sir Alans arbete har publicerats i över 350, huvudsakligen referentgranskade, artiklar. Hans forskning, särskilt vid Cambridge, tog en mycket samarbetsvillig strategi som var nödvändig med tanke på den långa tidsperioden för de ambitiösa projekt som genomfördes. Bortsett från hans forskarstuderande och postdoktorala studenter, som vanligtvis deltog i ett till tre år, inkluderade Battersby-gruppen andra medlemmar av den akademiska personalen på avdelningen, särskilt Jim Staunton , Ted McDonald och Finian Leeper . Gruppen finansierades av externa anslag, inklusive de från SERC , EPSRC , Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , Wolfson Foundation och Zeneca .

Alkaloider

Alkaloider är en grupp naturligt förekommande kemiska föreningar som mestadels innehåller basiska kväveatomer . De har ett brett utbud av farmakologiska aktiviteter som har gjort dem av stort intresse för forskare. Före 1950-talet var experiment, som ofta involverade kemisk nedbrytning och partiell eller fullständig syntes av möjliga strukturer, nödvändigt för att bestämma deras kemiska identitet som, på grund av deras stereokemi , ofta var svår att fullständigt beskriva. Detta var till exempel fallet för emetin , som används för behandling av amöbainfektioner och som är föremål för Alan Battersbys doktorsavhandling. Som han senare kommenterade

"Ungefär 100 g emetin hade förbrukats i detta arbete; moderna verktyg skulle göra det möjligt att bestämma strukturen av emetin på högst tre dagar med cirka 10 mg återvinningsbart material (365 gånger snabbare med 10 000 gånger mindre material)."

Dessa verktyg är den numera välkända masspektrometrin , fleratoms kärnmagnetisk resonansspektroskopi och röntgenkristallografi : när de applicerades på alkaloider tillät dessa samband i strukturella subtyper att klargöras. Detta innebar att uppmärksamheten kunde byta till en förståelse av de biosyntetiska vägarna genom vilka dessa material produceras i bakterierna , svamparna , växterna och djuren där de finns. 1937 visade Sonderhoff och Thomas hur deuteriummärkt acetat kunde användas för att undersöka biosyntesen av fetter och steroider; 1950 hade ¹³ C och ¹⁴ C märkt acetat inkorporerats i kolesterol . Alan Battersby insåg att dessa tekniker kunde användas för att studera alkaloidbiosyntes och att det var lägligt att göra det eftersom enkla prekursorer med ett kol hade blivit kommersiellt tillgängliga. Genom att använda radioaktivt märkta utgångsmaterial som innehåller tritium eller, särskilt, ¹⁴ C för att följa intermediärer på vägen, bestämde han sekvensen i vilken de multipla alkaloiderna som hittades tillsammans i en given organism bildades. Till exempel visades biosyntesen av morfin utgå från L- tyrosin via retikulin , salutaridin , tebain , kodeinon och kodein . Battersbygruppen arbetade med många andra alkaloider, till exempel colchicin , (från höstkrokusen Colchicum autumnale ) som används för att behandla gikt . Detta visade sig vara härlett från aminosyrorna fenylalanin och tyrosin via (S)-autumnalin. På liknande sätt visades biosyntesen av indolalkaloiderna ajmalicine , corynantheal, catharanthine och vindoline involvera prekursorerna tryptamin och loganin . Till Alan Battersbys förvåning, kinin , visade sig det anti-malarialäkemedlet härröra från korynantal, även om det inte delar dess indolunderstruktur .

Biosyntes av "livets pigment"

Prof Alan Battersby föreläser om porfyrinbiosyntes.

Alan Battersby är framför allt känd för sin forskning om biosyntesen av "livets pigment" som är byggda på närbesläktade tetrapyrroliska strukturella ramar . Hans forskargrupp klargjorde i synnerhet den väsentliga roll som två enzymer, deaminas och cosyntetas , spelar i stegen från aminolevulinsyra via porfobilinogen och hydroximetylbilan till uroporfyrinogen III . Den senare är den första makrocykliska intermediären i biosyntesen av hem , klorofyll , vitamin B ₁₂ (kobalamin), sirohem och kofaktor F430 . Arbetet involverade noggrann studie av märkta intermediärer, med användning av deuterium , tritium , ¹³ C och ¹⁴ C placerade i potentiella prekursorer gjorda av organisk eller enzymassisterad syntes. Den mest framgångsrika strategin var att införliva den stabila isotopen ^13C i potentiella substrat, eftersom resultatet av de biokemiska reaktionerna (till exempel ger uroporfyrinogen III ) lätt kunde följas med hjälp av högfälts ^13C NMR . Battersby-gruppens användning av dubbel- ^13C -märkt porfobilinogen avslöjade särskilt omarrangeringssteget som hade förbryllat dem som ville förstå detaljerna i biosyntesen av uroporfyrinogen III. Baserat på dessa resultat föreslog Alan Battersby att en spiro-pyrrolenin-mellanprodukt genererades vid det aktiva stället för cosyntetas och för att bevisa denna mekanism designade och syntetiserade hans grupp en spiro-laktam-analog som verkligen visade sig hämma enzymet.

Prof Alan Battersby på sitt kontor på Cambridge-avdelningen .

Senare steg mot vitamin B12 _, särskilt inkorporeringen av de ytterligare metylgrupperna i dess struktur, undersöktes med användning av metylmärkt S-adenosylmetionin . Det var inte förrän en genetiskt modifierad stam av Pseudomonas denitrificans användes, i vilken åtta av generna som var involverade i biosyntesen av kobalamin hade överuttryckts , som den fullständiga sekvensen av metylering och andra steg kunde bestämmas och därmed fastställa alla intermediärer i vägen. Som Alan Battersby skrev i sin översiktsartikel i Accounts of Chemical Research

"Man kan få en viss uppskattning av den enorma insats som var involverad av grupperna Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller och A. Ian Scott; K. Bernhauer och David Shemin gjorde också några tidiga bidrag. "

Haem naturliga produkter och härmar

Detta är en typisk laboratoriebänk som användes av en doktorand i Battersbygruppen 1976. Den låg i Lab 122 på kemiavdelningen .

Battersbygruppens arbete med biosyntes av hemrelaterade naturprodukter involverade en betydande organisk syntes . Till exempel producerade de helsyntetiskt hem a , hem d1 och sirohydroklorin . En annan utmaning som krävde ren syntes var att undersöka funktionen hos de enzymer som innehöll porfyrinrelaterade ligander, eller (i fallet med hemoglobin ) använde hem för syretransport , genom att efterlikna dessa egenskaper utan att använda proteinet som i naturen omger det aktiva webbplats . Alan Battersby valde att undersöka härmar för myoglobin och cytokrom P450 , och designade artificiella mål där ett enda metallinnehållande koordinationskomplex syntetiserades och dess beteende jämfört med det naturliga systemet det ersatte. Målen med små molekyler var porfyriner som bär substituenter i positioner där de sannolikt inte skulle störa metallkomplexets elektroniska egenskaper. När han gick i pension 1992 hade detta område av kemi blivit mycket aktivt.

Stereokemi av enzymreaktioner

Det arbete som beskrivs ovan är en delmängd av ett bredare område som försöker förstå stereokemin och mekanismen för enzymkatalys . Battersby-gruppen använde sin expertis i användningen av tritiummärkta substrat för att undersöka ett antal enzymsystem, till exempel histidindekarboxylas och tyrosindekarboxylas .

Privatliv

Alan Battersby gifte sig med Margaret Ruth född Hart 1949. Hon var till yrket botaniker som dog i cancer 1997. De fick två söner, Martin och Stephen, fyra barnbarn och efter Margaretas död skaffade Alan tre barnbarnsbarn. Som pensionär gillade han vandring och flugfiske men han höll också kontakten med sina många kollegor och tidigare elever.

Heder och utmärkelser

Alan Battersby erhöll hedersdoktorer från sin alma mater University of St Andrews 1977, Rockefeller University , University of Sheffield 1986, Heriot-Watt University 1987, Bristol University 1994 och Liverpool University 1994. 1988 blev han valdes till en utländsk hedersmedlem i American Academy of Arts and Sciences och en utländsk stipendiat vid National Academy of Sciences of India 1990. Han tilldelades Wolf Prize i kemi tillsammans med Duilio Arigoni från ETH Zürich 1989 för "deras grundläggande bidrag till klargörandet av mekanismen för enzymreaktioner och biosyntesen av naturliga produkter, i synnerhet livets pigment".

• Corday Morgan-medaljen (1959)
• Tilden-medaljen (1963)
• Valdes till Fellow i Royal Society (FRS) 1966
• Hugo Müller lektorat (1972)
• Flintoff-medalj (1975)
• Davy Medal (1977)
• Paul Karrer guldmedalj (1977)
• Max Tishler-priset (1978)
• Natural Product Chemistry Award (1979)
• Pedler Award (1980)
• Roger Adams Award (1983)
• Havinga Medalj (1984)
• Longstaff Prize (1984)
• Kunglig medalj (1984)
• Bakerian Lectureship (1984)
• Robert Robinson Award (1986)
• Antonio Feltrinelli International Prize for Chemistry (1986)
• Varro E. Tyler Distinguished Lectureship (1987)
• Wolf International Prize in Kemi (1989)
• Arun Guthikonda Memorial Lectureship, Columbia University (1991)
• Knight Bachelor (1992)
• August Wilhelm von Hofmann-priset (1992)
• Ivan Levinstein Memorial Lectureship (1992)
• Tetrahedron-priset (1995)
• Hans-Herloff Inhoffen-medalj (1997)
• Welch Award in Chemistry (2000)
• Copley-medalj (2000)
• RB Woodward Award (2004)

Priset för Copley Medal of the Royal Society gjordes:

Som ett erkännande för hans banbrytande arbete med att belysa de detaljerade biosyntetiska vägarna till alla stora familjer av växtalkaloider. Hans tillvägagångssätt, som står som ett paradigm för framtida biosyntetiska studier av komplexa molekyler, kombinerar isoleringsarbete, strukturbestämning, syntes, isotopmärkning och spektroskopi, särskilt avancerad NMR, samt genetik och molekylärbiologi. Denna spektakulära forskning avslöjade hela vägen till vitamin B12.

Anteckningar

Referenser

Vidare läsning

•   Dewick, Paul M (2002). Medicinska naturprodukter. En biosyntetisk metod. Andra upplagan . Wiley. ISBN 0-471-49640-5 .
•   Hesse, Manfred (2002). Alkaloider. Naturens förbannelse eller välsignelse . Wiley-VCH. ISBN 978-3-906390-24-6 .
• KM Kadish; KM Smith; R Guilard, red. (2000). Porfyrinhandboken. Vols. 1-25 . Akademisk press.
•   Milgrom, Lionel R. (1997). Livets färger: en introduktion till porfyrinernas och relaterade föreningars kemi . Oxford, New York: Oxford University Press. ISBN 0-19-855380-3 .
•   TILL Baldwin; FM Raushel; AI Scott, red. (Juli 2013). Kemiska aspekter av enzymbioteknik: grunder . Springer. ISBN 978-1-4757-9639-1 .

externa länkar

• Prof Sir Alan Battersby och Vitamin B12 St. Catharine's College video
• Porträtt av Sir Alan Battersby på National Portrait Gallery, London
• Copley Medalj webbplats