cyklotiazomycin
|
|
| Namn | |
|---|---|
| Andra namn cyklotiazomycin A, 5102-II
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C59H64N18O14S 7 _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 1473,71 g/mol |
| Smältpunkt | >210 °C (sönderdelas) |
| Löslighet | löslig i vatten , kloroform / metanol , blandade vattenhaltiga/organiska lösningsmedel ( DMSO /vatten, metanol/vatten, aceton /vatten) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Cyklotiazomycinerna är en grupp naturliga produkter , klassificerade som tiopeptider , som produceras av olika Streptomyces - bakterier.
Dessa föreningar är ribosomalt syntetiserade och post-translationellt modifierade peptider (RiPPs) och kan vidare klassificeras som tiopeptider. Den övergripande strukturen av cyklotiazomycinerna omfattar en makrocyklisk bicyklisk peptid som innehåller flera tiazoler och tiazoliner . Cyklotiazomycinerna har rapporterats ha flera hämmande effekter som sträcker sig från sänkande blodtryck till att störa RNA-transkription; de uppvisar också viss antibiotisk aktivitet.
Historia
Cylothiazomycin A isolerades först från Streptomyces sp. NR0516 1991. Strukturen av cyklotiazomycin A löstes via NMR-spektroskopi och kemisk nedbrytning. Tidigare hade en peptidförening 5102-II isolerats 1982 från Streptomyces hygroscopicus 10-22. Upptäckten av generna som ansvarar för biosyntesen av cyklotiazomycin 2010 visade att 5102-II och cyklotiazomycin A var samma förening.
Strukturella analoger cyklotiazomycin Bl och B2 isolerades från Streptomyces sp. A307 och löstes 2006 med hjälp av högupplöst masspektrometri och NMR-spektroskopi.
En tredje analog, cyklotiazomycin C, upptäcktes 2014 med hjälp av genombrytning , nukleofila 1,4-additionsmärkningsreaktioner , högupplöst masspektrometri och NMR-spektroskopi.
Strukturera
Cyklotiazomycinerna är tiazolinnehållande bicykliska och makrocykliska peptider som strukturellt liknar tiostrepton och noshiheptid. Formellt klassificerade som tiopeptider inom den större familjen av ribosomalt syntetiserade och posttranslationellt modifierade peptider (RiPPs), biosyntetiseras cyklotiazomycinerna initialt som peptider som därefter genomgår kemiska modifieringar, inklusive makrocyklisering , aromatisering , cyklodehydrering och dehydrering . Cyklotiazomyciner existerar som tre analoger som skiljer sig åt vid två aminosyrarester i kärnpeptiden. Bilden nedan anger i rött skillnaderna mellan analogerna samt aminosyrasekvensen som blir de slutliga föreningarna.
Strukturen av cyklotiazomycin A etablerades främst genom tvådimensionell kärnmagnetisk resonansspektroskopi . Cyclothiazomycin A innehåller en dehydroalanin- och två dehydrohomoalaninrester i en bicyklisk, makrocyklisk ställning som består av tiazoliner, tiazoler och en trisubstituerad pyridin .
Cyklotiazomycin B och C varierar från cyklotiazomycin A vid de andra och tredje treoninresterna i kärnsekvensen för prekursorpeptiden. I cyklotiazomycin B är den andra treoninen en arginin . Cyklotiazomycin B existerar som ett par diastereomerer , cyklotiazomycin B1 och cyklotiazomycin B2, som skiljer sig åt vid konfigurationen av en av dess dehydrohomoalaningrupper. Cyklotiazomycin B1 och B2 omvandlas genom isomerisering i lösning men är stabila i fast tillstånd.
Cyklotiazomycin C har ett lysin i stället för den andra treoninresten som finns i cyklotiazomycin A och en serinrest i stället för den tredje treoninresten, vilket resulterar i en dehydroalanin istället för den dehydrohomoalanin som observeras i cyklotiazomycin A.
Biosyntes
Cyclothiazomycin är en del av en klass av naturliga produkter som är ribosomalt syntetiserade och post-translationellt modifierade peptider (RiPPs). Som sådan börjar cyklotiazomycin som en peptid som syntetiseras i den bakteriella ribosomen. En serie kemiska steg av biosyntetiska enzymer omvandlar den ursprungliga peptiden till den slutliga (mogna) naturliga produkten.
Genen som kodar för cyklotiazomycin börjar med en kort öppen läsram (ORF) ctmA ( cltA ). CtmD ( cltB ) kodar för ett "fusionerat" TOMM-cyklodehydratas som tros delta i bildningen av tiazoliner. Enzymet som kodas av ctmB ( cltC )-genen tros katalysera dehydreringen av tiazoliner till tiazoler. CtmE och ctmF ( ctlE och cltF ) kodar var och en för ett delat lantipeptiddehydratas som dehydrerar serin och treonin till dehydroalanin och dehydrobutyrin. CtmG ( cltG ) tros hjälpa till vid produktionen av den centrala pyridinen. CtmI ( cltD ) kodar för ett ThiF-liknande protein. CtmH ( cltH ) är en regulatorisk gen av LuxR-typ. CtmJK är inte närvarande i cykloytiazomycin A- och C-klustren; det finns ingen känd funktion. cltN -genen tros koda för ett enzym som är involverat i bildningen av den tertiära tioetern, men detta har inte bevisats och cltN regleras inte av ctmH . CtmA , ctmD , ctmF och ctmG deletion leder till att cyklotiazomycin A försvinner.
CtmH är en regulatorisk gen av LuxR-typ som visade sig reglera ctmA - ctmL .
Bioaktivitet
Varje analog av cyklotiazomycin tros interagera med minst ett biologiskt mål. Cyklotiazomycin A har visat sig hämma renin i blodplasma, vilket leder till ett sänkt blodtryck; det uppvisar också svag anti-svamp aktivitet. Cyklotiazomycin B visar hämmande aktivitet mot RNA-polymeras , och det tros verka genom att minska ribosomberoende GTPas . Cyklotiazomycin B uppvisar också anti-svampaktivitet genom att binda till kitinet i cellväggarna , vilket ger en skör cellvägg. Nyligen upptäckt cyklotiazomycin C har en okänd biologisk roll, men cyklotiazomycin B och C uppvisar båda antibakteriell aktivitet mot grampositiva bakterier , inklusive Bacillus anthracis .