Weak-Link Approach
The Weak-Link Approach (WLA) är en supramolekylär koordinationsbaserad monteringsmetod, som först introducerades 1998 av Mirkin Group vid Northwestern University . Denna metod drar fördel av hemilabila ligander -ligander som innehåller både starka och svaga bindningsdelar- som kan koordinera till metallcentra och kvantitativt sättas samman till en enda kondenserad "sluten" struktur ( Figur 1 ). Till skillnad från andra supramolekylära sammansättningsmetoder tillåter WLA syntesen av supramolekylära komplex som kan moduleras från stela "stängda" strukturer till flexibla "öppna" strukturer genom reversibel bindning av allosteriska effektorer vid de strukturella metallcentra. Tillvägagångssättet är generellt och har tillämpats på en mängd olika metallcentra och liganddesigner inklusive de som är användbara vid katalys och allosterisk reglering .
Komponenter i Weak Link Approach
Det finns tre huvudkomponenter i WLA-metoden som möjliggör in situ-kontroll av supramolekylär arkitektur: 1) utnyttjandet av hemilabila ligander, 2) valet av metallcentra och 3) typen av allosterisk effektor.
Hemilabila ligander som används i WLA
En nyckelkomponent i WLA är användningen av hemilabila ligander. Hemilabila ligander är polydentate kelater som innehåller minst två olika typer av bindningsgrupper, betecknade X och Y ( Figur 2 ). Den första gruppen (X) binder starkt till metallcentrum, medan den andra gruppen (Y) är svagt bindande och lätt förskjuten av koordinerande ligander eller lösningsmedelsmolekyler (Z). På detta sätt kan den substitutionellt labila gruppen (Y) förskjutas från metallcentret men ändå förbli tillgänglig för omkoordinering. För WLA-genererade strukturer består en typisk liganddesign av en fosfinbaserad stark bindande grupp och en svagbindande grupp innehållande O , S , Se eller N . Nyare rapporter har använt N-heterocykliska karbener (NHC) som den starkt bindande delen. Genom att använda en kombination av NHC- och fosfinbaserade hemilabila ligander har heteroligerade komplex och makrocykler framgångsrikt syntetiserats, vilket ger tillgång till mer komplexa arkitekturer med sofistikerade funktioner.
Metallcentra som används i WLA
På grund av den välutvecklade förståelsen av reaktionerna mellan de hemilabila liganderna och d8-metalljonerna har WLA i stor utsträckning förlitat sig på denna typ av metallcentrum inom sin metodik. Initiala rapporter fokuserade på användningen av Rh (I), men Ir (I), Ni (II), Pd (II) och Pt (II) har alla använts framgångsrikt. Medan d 8 metallcentra dominerar WLA-litteraturen, har d 6 Ru (II) och d 9 Cu (I) också använts. Viktigt är att valet av metallcentra stämmer in identiteten och selektiviteten hos de olika allosteriska effektorerna.
Typer av allosteriska effektorer i WLA
Användningen av hemilabila ligander gör att strukturella motiv som syntetiseras via WLA kan modifieras med små molekyleffektorer ungefär som allosteriska enzymer inom biologin . Som beskrivits ovan kan den svaga Y-M-bindningen lätt ersättas av en koordinerande ligander inklusive Cl - , CO , CH 3 CN , RCO 2 - och en mängd olika nitriler / isonitriler ( Figur 2 ). Typiska WLA-konstruktioner förlitar sig på den allosteriska effektorns starkare affinitet för metallcentret jämfört med den svagt bindande Y-delen. Vid införandet av dessa effektorer öppnar de slutna, stela strukturerna sin mer flexibla form. De slutna strukturerna kan sedan reformeras in situ med halogenidabstraktionsmedel , såsom icke-koordinerande silver- och talliumsalter , eller genom evakuering av reaktionskammaren för att avlägsna lösningsmedel eller små molekyler. Nya framsteg har visat att inkluderingen av vidhängande redoxaktiva övergångsmetallgrupper i WLA-liganderna möjliggör kontroll över bindningen av hjälpligander till ett redoxinaktivt Pt(II)-centrum via oxidation och reduktion av det distala metallstället ( Figur 3 ). Denna upptäckt belyser att nya former av stimuli kan införlivas i WLA för design av nya stimuli-känsliga material.
Klasser av allosteriska strukturer sammansatta via Weak-Link Approach
Allmänheten hos WLA och dess förmåga att rymma en mängd funktionella grupper har möjliggjort en enkel syntes av både molekylära och supramolekylära arkitekturer. Dessa strukturer kan grovt grupperas i två klasser av föreningar baserat på koordinationsgeometrin för de "slutna" komplexen: 1) cis -WLA-komplex och 2) trans -WLA-komplex.
cis -WLA-komplex
Majoriteten av WLA-arkitekturer som syntetiserats till dags dato kan klassificeras som cis -WLA-komplex. De starkt bindande delarna antar cis -koordinationsgeometri runt metallcentret i dessa komplex, oavsett identiteten för det starka bindemedlet. Till exempel förstås det heteroligerade komplexet som visas i figur 3 vara ett cis -WLA-komplex eftersom både NHC- och fosfino-grupperna, de starkt bindande komponenterna, är cis i förhållande till varandra. Med hjälp av dessa komplex molekylär pincett , makrocykler och treskiktsstrukturer alla syntetiserats framgångsrikt ( Figur 4) . Under 2017 rapporterade Mirkin-gruppen oändliga koordinationspolymerpartiklar som innehåller WLA-komplex. Den utökade strukturen erhölls framgångsrikt genom att lägga till sekundära terpyridingrupper på de hemilabila liganderna inom WLA-subenheterna och tillåta dem att selektivt binda Fe(II)-joner ( Figur 5 ).
trans -WLA-komplex
Det första trans -WLA-komplexet rapporterades av Mirkin-gruppen 2017. I detta komplex antar två NHC-grupper en trans -koordinationsgeometri runt ett Pd(II)-metallcentrum på grund av tillägget av de steriskt skrymmande tert -butylgrupperna till imidazolringen av den hemilabila liganden. Vid effektorbindning observerades en linjär förändring på upp till ~9Å ( Figur 6) . Hittills har endast detta molekylära komplex rapporterats med användning av ett trans -WLA-komplex.
Exempel på funktionella allosteriska strukturer
Allosterisk reglering i supramolekylära strukturer som genereras via WLA är särskilt viktig i samband med att designa och syntetisera nya, bioinspirerade katalytiska system, där komplexets konformation styr katalysatorns aktivitet. Nedan följer en serie olika katalytiska motiv som har konstruerats via WLA och en diskussion om kontrollmekanismerna som kan användas för att modulera katalytisk aktivitet:
ELISA-härma
Den första katalytiskt aktiva supramolekylära strukturen som genererades via WLA designades för att fungera via en mekanism inspirerad av Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay ( ELISA ). I ett sådant supramolekylärt system skapar en målsandwichhändelse ett katalysatormålkomplex som därefter genererar kemiluminiscerande eller fluorescerande avläsning. Till exempel har en homologerad WLA-baserad Rh(I) makrocyklisk struktur utvecklats som innehåller pyridin -bisimin Zn(II)-delar och uppträder som en effektiv och fullständigt reversibel allosterisk modulator för hydrolys av 2-(hydroxipropyl)-p-nitrofenyl fosfat (HPNP), ett modellsubstrat för RNA ( Figur 7) . Signifikant är att de strukturella förändringarna som induceras av småmolekylära regulatorer Cl - och CO överför detta system från ett katalytiskt inaktivt tillstånd till ett mycket aktivt på ett mycket reversibelt sätt. Vidare ger detta system en mycket känslig plattform för avkänning av kloridanjoner . När klorid binder till Rh(I)-centra öppnas komplexet, vilket gör att hydrolys kan ske. Hydrolysprodukten från reaktionen (p-nitrofenolat) kan följas av UV-vis spektroskopi . Liksom i ELISA kan den WLA-genererade mimiken ta en liten mängd mål (kloridanjoner) och producera en stor fluorescerande avläsning som kan användas för detektion.
Det finns flera anmärkningsvärda slutsatser som kan dras baserat på de katalytiska studierna av detta komplex. Den första är att det slutna komplexet är fullständigt inaktivt under hydrolysförhållanden. För det andra är det öppna komplexet extremt aktivt och kan kvantitativt hydrolysera allt HPNP-substrat på mindre än 40 minuter. Genom att helt enkelt bubbla in N2 i lösningen kan reformeringen av det slutna komplexet och genereringen av en inaktiv katalysator uppnås.
PCR-härmare
Polymeraskedjereaktionen (PCR) används inom biokemi och molekylärbiologi för att exponentiellt amplifiera nukleinsyror genom att göra kopior av en specifik region av ett nukleinsyramål . När den kombineras med diagnostiska prober, tillåter denna teknik en att detektera en liten samling molekyler under mycket utspädda förhållanden. En begränsning av PCR är att den bara fungerar med nukleinsyramål, och det finns inga kända analoger till PCR för andra målmolekylära kandidater.
Med användning av WLA har denna typ av målförstärkningsmetod exemplifierats i ett abiotiskt system. Genom att införliva Zn(II) -salenligander i en supramolekylär sammansättning undersöktes en acylöverföringsreaktion som involverade ättiksyraanhydrid och pyridylkarbinol som substrat. I frånvaro av acetat finns det nästan ingen katalytisk aktivitet. När en liten mängd tetrabutylammoniumacetat reagerar med inaktivt komplex vid dess två rodiumcentra som fungerar som strukturella regleringsställen, omvandlas det till komplex med öppen kavitet, som sedan katalyserar reaktionen ( Figur 8 ).
I de tidiga stegen av reaktionen aktiveras endast en mindre mängd av katalysatorn. När reaktionen fortskrider genereras mer acetat, vilket leder till bildandet av mer aktiverat komplex och progressivt snabbare katalys. Denna typ av beteende är typiskt för kaskadreaktioner inklusive PCR. Till skillnad från det tidigare exemplet där katalysatorn producerade en signalförstärkare, är denna katalysator en målförstärkare som gör fler kopior av målacetatet. Efter reaktionen med gaskromatografi , observerar man att genereringen av produkter följer en sigmoidal kurva , vilket indikerar ett PCR-liknande kaskadreaktionssystem.
Treskiktsstruktur
Det fanns också ett behov av att utforma en katalytisk struktur som skulle möjliggöra införandet av monometallisk katalysator som kunde stängas av helt. För detta ändamål utvecklades treskiktsmotivet, sammansatt av två övergångsmetallnoder, två kemiskt inerta blockerande yttre skikt och en enda katalytiskt aktiv inre ligand. Detta komplex syntetiserades med hjälp av WLA- och halidinducerade ligandomlagringsprocesser, och det kan aktiveras och deaktiveras reversibelt genom småmolekylära eller elementära anjoneffektorreaktioner som sätter ihop och demonterar treskiktsstrukturerna. I ett Al (III)-salen-exempel kunde polymerisationen av e -kaprolakton slås på och av baserat på hjälpliganderna och abstraktionsmedlen tillsatta till systemet ( Figur 9 ). Till skillnad från tidigare katalytiska strukturer som använde bimetalliska system, tillåter treskiktsmotivet inkorporering av en monometallisk katalysator, vilket öppnar omfattningen av potentiella katalysatorer som kan användas med dessa typer av strukturer.