Tumörmetabolom
Studiet av tumörmetabolismen , även känd som tumörmetabolom beskriver de olika karakteristiska metaboliska förändringarna i tumörceller . De karakteristiska egenskaperna hos tumörmetabolomen är höga glykolytiska enzymaktiviteter , uttrycket av pyruvatkinasisoenzym typ M2, ökad kanalisering av glukoskol till syntetiska processer, såsom nukleinsyra- , aminosyra- och fosfolipidsyntes , en hög hastighet av pyrimidin och purin de novo syntes, ett lågt förhållande mellan adenosintrifosfat och guanosintrifosfat till cytidintrifosfat och uridintrifosfat , låga nivåer av adenosinmonofosfat , hög glutaminolytisk kapacitet, frisättning av immunsuppressiva ämnen och beroende av metionin .
Även om sambandet mellan cancer och ämnesomsättning observerades i cancerforskningens tidiga dagar av Otto Heinrich Warburg, som också är känd som Warburg-hypotesen , utfördes inte mycket omfattande forskning förrän i slutet av 1990-talet på grund av bristen på in vitro -tumörmodeller och svårigheten att skapa miljöer som saknar syre. Ny forskning har visat att metabolisk omprogrammering sker som en konsekvens av mutationer i cancergener och förändringar i cellulär signalering. Därför har förändringen av cellulär och energimetabolism föreslagits som ett av cancerns kännetecken .
Warburg effekt och glykolys
Hög mängd aerob glykolys (även känd som Warburg-effekten ) skiljer cancerceller från normala celler. Omvandlingen av glukos till laktat snarare än att metabolisera det i mitokondrierna genom oxidativ fosforylering, (vilket också kan förekomma i hypoxiska normala celler) kvarstår i maligna tumörer trots närvaron av syre. Denna process hämmar normalt glykolysen som också är känd som Pasteureffekt . En av anledningarna till att det observeras är på grund av felfunktion i mitokondrier. Även om ATP-produktion genom glykolys kan vara snabbare än genom oxidativ fosforylering, är den mycket mindre effektiv när det gäller ATP som genereras per konsumerad enhet glukos. Istället för att oxidera glukos för ATP-produktion, tenderar glukos i cancerceller att användas för anabola processer, såsom ribosproduktion, proteinglykosylering och serinsyntes. Denna förändring kräver därför att tumörceller implementerar en onormalt hög glukosupptagningshastighet för att möta deras ökade behov.
När neoplastiska celler ackumuleras i tredimensionella flercelliga massor, utlöser lokala låga närings- och syrenivåer tillväxten av nya blodkärl in i neoplasman . Den ofullkomliga neovaskulaturen i tumörbädden är dåligt bildad och ineffektiv. Det orsakar därför näringsämnen och hypoxisk stress (eller ett tillstånd av hypoxi ). I detta avseende kan cancerceller och stromaceller symbiotiskt återvinna och maximera användningen av näringsämnen. Hypoxisk anpassning av cancerceller är avgörande för överlevnad och progression av en tumör. Förutom cellautonoma förändringar som driver en cancercell att föröka sig och bidrar till tumörbildning, har det också observerats att förändringar i hela organismens metabolism såsom fetma är förknippade med ökade risker för en mängd olika cancerformer.
Roll av signalvägen i cancermetabolism
Proteinet AKT1 (även känt som Protein Kinas B eller PKB) i PI3K/AKT/mTOR-vägen är en viktig drivkraft för den tumörglykolytiska fenotypen och stimulerar ATP-generering. AKT1 stimulerar glykolys genom att öka uttrycket och membrantranslokationen av glukostransportörer och genom att fosforylera viktiga glykolytiska enzymer, såsom hexokinas och fosfofruktokinas 2 . Detta leder till hämning av transkriptionsfaktorer i underfamiljen O-transkriptionsfaktorer, vilket leder till en ökning av glykolytisk kapacitet. Aktiverad mTOR stimulerar protein- och lipidbiosyntes och celltillväxt som svar på tillräckliga närings- och energiförhållanden och aktiveras ofta konstitutivt under tumörbildning. mTOR stimulerar direkt mRNA-translation och ribosombiogenes och orsakar indirekt andra metabola förändringar genom att aktivera transkriptionsfaktorer såsom hypoxiinducerbar faktor 1 ( HIF1A ). De efterföljande HIF1-beroende metabola förändringarna är en viktig determinant för den glykolytiska fenotypen nedströms PI3K, AKT1 och mTOR.
Roll av tumörsuppressor och onkogener
Förutom att vara en allmän tumörsuppressorgen , spelar p53 också en viktig roll för att reglera ämnesomsättningen. p53 aktiverar hexokinas 2 (HK2) som omvandlar glukos till glukos-6-fosfat (G6P) som går in i glykolys för att producera ATP, eller går in i pentosfosfatvägen ( PPP) . Det stöder därför makromolekylär biosyntes genom att producera reducerande potential i form av reducerat nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH) och/eller ribos som används för nukleotidsyntes. p53 hämmar den glykolytiska vägen genom att uppreglera uttrycket av TP53-inducerad glykolys och apoptosregulator. Vildtyp p53 stöder uttrycket av PTEN (gen) , som hämmar PI3K-vägen och därigenom undertrycker glykolys. POU2F1 samarbetar också med p53 för att reglera balansen mellan oxidativ och glykolytisk metabolism. Det ger motstånd mot oxidativ stress som skulle reglera en uppsättning gener som ökar glukosmetabolismen och minskar mitokondriell andning. Detta kommer att ge additiv kraft när p53 går förlorad. Muterad Ras ökar också glykolysen, delvis genom att öka aktiviteten av Myc och hypoxi-inducerbara faktorer . Även om HIF-1 hämmar Myc, aktiverar HIF-2 Myc vilket orsakar mångfalden av tumörcellerna.
TCA-cykel i cancermetabolism
Mutationer i fumarathydratas finns bland patienter som lider av njurcancer, och mutationer i succinatdehydrogenas hittades hos patienter med feokromocytom och paragangliom . Dessa mutationer orsakar en störning av TCA-cykeln med ackumulering av fumarat eller succinat, som båda kan hämma dioxygenaser eller prolylhydrolaser som medierar nedbrytningen av HIF-proteiner. HIF-1 kan höjas under aeroba förhållanden nedströms från aktiverad PI3K, vilket stimulerar syntesen av HIF-1. Förlust av tumörsuppressorn VHL i njurcancer stabiliserar också HIF-1, vilket gör det möjligt för den att aktivera glykolytiska gener, som normalt aktiveras av HIF-1 under hypoxiska förhållanden. HIF1 skulle sedan aktivera pyruvatdehydrogenaskinaset (PDK), vilket inaktiverar mitokondriella pyruvatdehydrogenaskomplexet. Det minskar flödet av glukoshärlett pyruvat till trikarboxylsyran ( citronsyracykeln eller TCA-cykeln). Denna minskning av pyruvatflödet in i TCA-cykeln minskar hastigheten för oxidativ fosforylering och syreförbrukning, förstärker den glykolytiska fenotypen och skonar syre under hypoxiska förhållanden.
M2-isoform av pyruvatkinas
Pyruvatkinas typ M2 eller PKM2 finns i embryonala, vuxna stamceller. Det uttrycks också av många tumörceller. Ändringarna i metabolismen av PKM2 ökar ATP-resurserna, stimulerar makromolekylär biosyntes och redoxkontroll. Pyruvatkinas katalyserar det ATP-genererande steget av glykolys, där fosfoenolpyruvat (PEP) omvandlas till pyruvat. Detta är ett hastighetsbegränsande steg. Det minskar glykolysaktiviteten och tillåter kolhydratmetaboliter att komma in i andra vägar, som hexosaminväg, Uridindifosfatglukos -glukossyntes, glycerolsyntes och pentosfosfatväg eller PPP. Det hjälper till att generera makromolekylprekursorer, som är nödvändiga för att stödja cellproliferation, och minska ekvivalenter som NADPH . Det har observerats i vissa studier att MYC främjar uttryck av PKM2 över PKM1 genom att modulera exonsplitsning.
En nyckelmolekyl som produceras som ett resultat av den oxidativa PPP av PKM2 är NADPH. NADPH fungerar som en kofaktor och ger reducerande kraft i många enzymatiska reaktioner som är avgörande för makromolekylär biosyntes. En annan mekanism genom vilken NADPH produceras i däggdjursceller är reaktionen som omvandlar isocitrat till α-ketoglutarat (αKG), som katalyseras av NADP-beroende isocitrat dehydrogenas 1 ( IDH1 ) och IDH2 och har visat sig kopplat till tumörbildning i glioblastom och akut myeloid leukemi . De har också visat sig interagera med argininrester som krävs för isocitratbindning i det aktiva stället för proteinerna i IDH1 och IDH2.
Fettsyrasyntes
Fettsyrasyntes är en anabol process som startar från omvandlingen av acetyl-CoA till malonyl-CoA av acetyl-CoA-karboxylas. Malonyl CoA leder till fettsyrasyntes (FAS) och är involverad i förlängningen av fettsyror genom fettsyrasyntas (FASN). Även om aerob glykolys är den bäst dokumenterade metaboliska fenotypen av tumörceller, är det inte ett universellt kännetecken för alla cancerformer hos människor. Aminosyror och fettsyror har visat sig fungera som bränsle för tumörceller att föröka sig. Karnitinpalmitoyltransferasenzymer som reglerar β-oxidationen av fettsyror kan ha en nyckelroll vid bestämning av några av dessa fenotyper. Förbättrad fettsyrasyntes tillhandahåller lipider för membranbiogenes till tumörceller och ger därför fördelar i både tillväxt och överlevnad av cellen.
Anpassning och resistens mot droger
Man har också sett att metabolisk fenotyp av tumörceller förändras för att anpassa sig till de rådande lokala förhållandena. En konvergens mellan fenotypiska och metaboliska tillståndsövergångar som ger cancerceller en överlevnadsfördel mot kliniskt använda läkemedelskombinationer som taxaner och antracykliner har också rapporterats medan läkemedelsresistenta cancerceller hade ökad aktivitet av både de glykolytiska och oxidativa vägarna och glukosflödet genom pentosen fosfatväg (PPP). Vissa av fettsyrorna har kopplats till att få resistens mot vissa av cancerläkemedlen. Fettsyrasyntas (FASN), ett nyckelkomplex som katalyserar fettsyrasyntes, har visat sig vara kopplat till förvärvad docetaxel- , trastuzumab- och adriamycinresistens vid bröstcancer. Liknande resistens har hittats med gemcitabin och strålningsresistens vid pankreascancer. Glutaminolys är kopplad till cisplatinresistens via aktivering av mTORC1-signalering vid magcancer.
Metaboliska biomarkörer av tumörer
NADPH spelar en viktig roll som antioxidant genom att minska det reaktiva syre som produceras under snabb cellproliferation. Det har visat sig att försvagning av PPP skulle dämpa NADPH-produktionen i cancerceller, vilket leder till minskningen av makromolekylär biosyntes och göra de transformerade cellerna som är sårbara fria radikaler-medierade skador. På detta sätt skulle fördelen som ges av PKM2-uttryck elimineras. I prekliniska studier har läkemedel som 6-amino-nikotinamid (6-AN), som hämmar G6P-dehydrogenas, enzymet som initierar PPP, visat antitumörogena effekter i leukemi , glioblastom och lungcancercellinjer .
Cyklosporin hämmar TOR och används som ett effektivt immunsuppressivt medel. Mykofenolsyra hämmar IMPDH- och pyrimidinbiosyntesen och används kliniskt som immunsuppressivt medel. Båda medlen uppvisar också antitumöreffekter i djurstudier. Metaboliter som alanin , mättade lipider, glycin , laktat, myo- inositol , nukleotider , fleromättade fettsyror och taurin anses vara potentiella biomarkörer i olika studier.
Glutaminolys
Användningen av aminosyran glutamin som energikälla underlättas av den flerstegskatabolism av glutamin som kallas glutaminolys. Denna energiväg är uppreglerad i cancer, vilket kan representera ett terapeutiskt mål eftersom cancerceller tros vara mer beroende av glutamin än friska celler. Detta gäller särskilt för specifika tumörtyper som är metaboliskt dysregulerade, såsom maligna hjärntumörer (dvs glioblastom ) som bär mutationer i IDH1 -genen. Dessa tumörer använder glutamin eller den strukturellt besläktade aminosyran glutamat som en energikälla och en kemotaktisk sensor i hjärnan, vilket ökar deras malignitet och kan förklara varför dessa tumörer växer så invasiva.[9][10]