Glutaminolys
Glutaminolys ( glutamin + -lys ) är en serie biokemiska reaktioner genom vilka aminosyran glutamin lyseras till glutamat , aspartat , CO 2 , pyruvat , laktat , alanin och citrat .
Den glutaminolytiska vägen
Glutaminolys rekryterar delvis reaktionssteg från citronsyracykeln och malat-aspartat-skytteln .
Reaktionssteg från glutamin till α-ketoglutarat
Omvandlingen av aminosyran glutamin till α-ketoglutarat sker i två reaktionssteg:
1. Hydrolys av aminogruppen av glutamin vilket ger glutamat och ammonium . Katalyserande enzym: glutaminas (EC 3.5.1.2)
2. Glutamat kan utsöndras eller kan metaboliseras vidare till α-ketoglutarat.
För omvandlingen av glutamat till α-ketoglutarat är tre olika reaktioner möjliga:
Katalyserande enzymer:
- glutamatdehydrogenas (GlDH), EC 1.4.1.2
- glutamatpyruvattransaminas (GPT), även kallat alanintransaminas (ALT), EC 2.6.1.2
- glutamatoxaloacetattransaminas (GOT), även kallat aspartattransaminas (AST), EC 2.6.1.1 (komponent av malataspartat-skytteln)
Rekryterade reaktionssteg i citronsyracykeln och malataspartatskyttel
- a-ketoglutarat + NAD + + CoASH → succinyl-CoA + NADH+H + + CO 2
katalyserande enzym: a-ketoglutaratdehydrogenaskomplex
- succinyl-CoA + GDP + Pi → succinat + GTP
katalyserande enzym: succinyl-CoA-syntetas, EC 6.2.1.4
- succinat + FAD → fumarat + FADH 2
katalyserande enzym: succinatdehydrogenas , EC 1.3.5.1
- fumarat + H2O → malat
katalyserande enzym: fumaras , EC 4.2.1.2
- malat + NAD + → oxaloacetat + NADH + H +
katalyserande enzym: malatdehydrogenas , EC 1.1.1.37 (komponent i malataspartatskytteln)
- oxaloacetat + acetyl-CoA + H2O → citrat + CoASH
katalyserande enzym: citratsyntas , EC 2.3.3.1
Reaktionssteg från malat till pyruvat och laktat
Omvandlingen av malat till pyruvat och laktat katalyseras av
- NAD(P)-beroende malatdekarboxylas (äppelsyraenzym; EC 1.1.1.39 och 1.1.1.40) och
- laktatdehydrogenas (LDH; EC 1.1.1.27)
enligt följande ekvationer:
- malat + NAD(P) + → pyruvat + NAD(P)H + H + + CO 2
- pyruvat + NADH + H + → laktat + NAD +
Intracellulär kompartmentalisering av den glutaminolytiska vägen
Den glutaminolytiska reaktionsvägens reaktioner sker delvis i mitokondrierna och till viss del i cytosolen (jämför det metaboliska schemat för den glutaminolytiska vägen).
Glutaminolys: en viktig energikälla i tumörceller
Glutaminolys sker i alla prolifererande celler, såsom lymfocyter , tymocyter , kolonocyter, adipocyter och speciellt i tumörceller . Glutaminolys har varit inriktat på terapeutiska ändamål. I tumörceller trunkeras citronsyracykeln på grund av en hämning av enzymet akonitas (EC 4.2.1.3) av höga koncentrationer av reaktiva syrearter (ROS). Aconitas katalyserar omvandlingen av citrat till isocitrat. Å andra sidan överuttrycker tumörceller fosfatberoende glutaminas och NAD(P)-beroende malatdekarboxylas, som i kombination med de återstående reaktionsstegen i citronsyracykeln från α-ketoglutarat till citrat ger möjligheten till en ny energiproducerande väg , nedbrytningen av aminosyran glutamin till glutamat, aspartat, pyruvat CO2 , laktat och citrat.
Förutom glykolys i tumörceller är glutaminolys en annan huvudpelare för energiproduktion. Höga extracellulära glutaminkoncentrationer stimulerar tumörtillväxt och är avgörande för celltransformation. Å andra sidan korrelerar en minskning av glutamin med fenotypisk och funktionell differentiering av cellerna.
Energieffektivitet av glutaminolys i tumörceller
- en ATP genom direkt fosforylering av BNP
- två ATP från oxidation av FADH 2
- tre ATP åt gången för NADH + H + som produceras inom α-ketoglutaratdehydrogenasreaktionen, malatdehydrogenasreaktionen och malatdekarboxylasreaktionen.
På grund av låg glutamatdehydrogenas- och glutamatpyruvattransaminasaktivitet sker i tumörceller omvandlingen av glutamat till alfa-ketoglutarat huvudsakligen via glutamatoxaloacetattransaminas.
Fördelar med glutaminolys i tumörceller
- Glutamin är den vanligaste aminosyran i plasma och en extra energikälla i tumörceller, särskilt när produktionen av glykolytisk energi är låg på grund av en hög mängd av den dimera formen av M2-PK .
- Glutamin och dess nedbrytningsprodukter glutamat och aspartat är prekursorer för nukleinsyra- och serinsyntes .
- Glutaminolys är okänslig för höga koncentrationer av reaktiva syreämnen (ROS).
- På grund av trunkeringen av citronsyracykeln är mängden acetyl-CoA som infiltreras i citronsyracykeln låg och acetyl-CoA är tillgänglig för de novo-syntes av fettsyror och kolesterol . Fettsyrorna kan användas för fosfolipidsyntes eller kan frigöras.
- Fettsyror representerar ett effektivt lagringsmedel för väte. Därför är frisättningen av fettsyror ett effektivt sätt att bli av med cytosoliskt väte som produceras i reaktionen med glykolytisk glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas ( GAPDH; EC 1.2.1.9).
- Glutamat och fettsyror är immunsuppressiva. Frisättningen av båda metaboliterna kan skydda tumörceller från immunattacker.
- Det har diskuterats att glutamatpoolen kan driva det endergoniska upptaget av andra aminosyror av systemet ASC.
- Glutamin kan omvandlas till citrat utan NADH-produktion, vilket frikopplar NADH-produktion från biosyntes.