Tirapazamin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.164.453 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C7H6N4O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 178,151 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Tirapazamin ( SR-[[4233]] ) är ett experimentellt anticancerläkemedel som aktiveras till en giftig radikal endast vid mycket låga nivåer av syre ( hypoxi ). Sådana nivåer är vanliga i humana solida tumörer , ett fenomen som kallas tumörhypoxi . Tirapazamin aktiveras sålunda till sin toxiska form, företrädesvis i de hypoxiska områdena av solida tumörer. Celler i dessa regioner är resistenta mot dödande av strålbehandling och de flesta läkemedel mot cancer . Sålunda är kombinationen av tirapazamin med konventionella anticancerbehandlingar särskilt effektiv. Från och med 2006 genomgår tirapazamin fas III-testning hos patienter med huvud- och halscancer och gynekologisk cancer, och liknande prövningar genomförs för andra solida tumörtyper.
Kemiskt är det en aromatisk heterocykel di-N-oxid. Dess fullständiga kemiska namn är 3-amino-1,2,4-bensotriazin-1,4-dioxid. Ursprungligen bereddes den i ett program för screening för nya herbicider 1972. Dess kliniska användning beskrevs först av Zeman et al. 1986. Även om tirapazamin endast har haft begränsad effektivitet i kliniska prövningar , har det använts som en ledande förening för att utveckla ett antal nyare föreningar med förbättrade anticanceregenskaper.
En uppdatering av en fas III-studie (Tirapazamin, cisplatin och strålning kontra cisplatin och strålning för avancerad skivepitelcancer i huvud och hals (TROG 02.02, HeadSTART): en fas III-studie av Trans-Tasman Radiation Oncology Group) fann inga bevis för att tillägg av TPZ till kemoradioterapi, hos patienter med avancerad huvud- och halscancer som inte valts ut för förekomst av hypoxi, förbättrade den totala överlevnaden.
Två möjliga molekylära mekanismer för TPZ, för att generera reaktiva syrearter som orsakar DNA-strängbrott, har övervägts brett. Vid hypoxi, under bioreduktivt tillstånd, har det observerats att TPZ primärt producerar hydroxyl- eller benzotriazinylradikaler som DNA-skadande reaktiva arter.
En ny klinisk fas I-studie av Tirapazamin kombinerat med embolisering vid levercancer har mottagits i juni 2014. Denna studie kommer att bidra till att optimera den säkra tolererbara dosen av TPZ, när det administreras med embolisering vid levercancer. Behandling av solida tumörer kompliceras av det faktum att dessa ofta är dåligt försedda med blodkärl, vilket begränsar deras exponering för cellgifter . Försök har emellertid gjorts att dra fördel av den resulterande hypoxiska miljön genom att designa läkemedel som är icke-reaktiva tills de reduceras till reaktiva arter i syrebristande vävnader. Detta hoppas man kommer att leda till ökad selektivitet. Azakinoxalindioxidfunktionen på det antineoplastiska medlet tirapazamin har till exempel visat sig ge reaktiva nitroxidradikaler vid reduktion. [ citat behövs ]
Syntes
Det första steget i syntesen, kondensation av 2-nitroanilin ( 1 ) med cyanamid , involverar troligen initial bildning av en guanidin såsom 2 . Detta cykliserar sedan till heterocykeln 3 . Oxidation med väteperoxid avslutar sedan beredningen av tirapazamin ( 4 ).
externa länkar
- Kliniskt prövningsnummer NCT00033410 för "kemoterapi, tirapazamin och strålbehandling vid behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer" på ClinicalTrials.gov