TREM1

TREM1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CD354, TREM-1, utlösande receptor uttryckt på myeloidceller 1
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Utlösande receptor uttryckt på myeloidceller 1 (TREM1), ett transmembranprotein från superfamiljen immunglobulin (Ig), som hos människor kodas av TREM1 - genen . TREM1 uttrycks konstitutivt på ytan av perifera blodmonocyter och neutrofiler och uppregleras av toll-like receptor ( TLR) ligander; aktivering av TREM1 förstärker immunsvar.

Fungera

Monocyt- , makrofag- och neutrofilmedierade inflammatoriska svar kan stimuleras via receptorer såsom G-proteinkopplade 7-transmembranreceptorer (såsom FPR1 ), Fc-receptorer , CD14 , TLRs (såsom TLR4 ) och cytokinreceptorer. TREM1 förstärker TLR-inducerad inflammation genom att öka produktionen av inflammatoriska cytokiner. Liganden för TREM1 är okänd, men bakterieinfektion, ischemisk stroke och utmaning med lipopolysackarid eller lipoteichoic syra observerades öka TREM1-uttrycket. I granulocyter inducerar C/EBPε TREM1-uttryck oberoende av inflammatoriskt svar.

TREM1 bildar ett komplex med transmembranadapter DAP12 och efter TREM1-engagemang initieras en proteintyrosinkinas Syk -medierad kaskad av tyrosinfosforylering, som aktiverar nedströmsmediatorer såsom PLCy , PI3K och MAPK . Denna kaskad främjar frisättningen av inflammatoriska cytokiner och/eller kemokiner av neutrofiler och makrofager, såväl som deras migration.

Baserat på laboratoriestudier kan TREM1 vara involverad i utvecklingen av ateroskleros , icke-alkoholisk fettleversjukdom ( NAFLD ) och ischemisk stroke .

Cancer

TREM1-uttryck är högre i tumör vs icke-tumörvävnad, troligtvis på grund av dess uttryck av myeloidceller som infiltrerar tumörer. TREM1 uttrycks av myeloid immunsuppressiva cellpopulationer såsom monocytiska myeloid-härledda suppressorceller (mMDSC), tumörassocierade neutrofiler (TAN) och tumörassocierade makrofager (TAM). Dessa typer av tumörassocierade myeloidinfiltrat korrelerar med kortare överlevnadstider för patienter med solida tumörer, och är sannolikt orsaken till att inte alla tumörer svarar på checkpoint-inhibitorterapi . Antikroppar som riktar sig mot TREM1 studeras därför för användning i behandlingspatienter med tumörer som inte svarar på behandling med checkpoint-hämmare .

Flödescytometriska analyser av humana tumörinfiltrerande myeloidceller isolerade från bröstcancer, blåscancer, endometriecancer, skivepitelcancer i huvud och nacke, äggstockscancer, prostatacancer och njurcellscancervävnader visade att TREM1 är berikad i tumörer på myeloida undergrupper , inklusive mMDSC, TAN, TAM ( AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021 abstract nr. P104) . Encellig immunprofilering av stadium III-C äggstockstumörprover avslöjade att TREM1 uttrycks specifikt i TAM och monocyter i dessa tumörer ( AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS 2019 abstract no. C105 ) . Ytterligare studier fann högt uttryck av TREM1-protein TREM1- mRNA i TAM och monocyter i humana tumörer ( Immunotherapy of Cancer Conference (ITOC) 2021 Abstract P02.11, Society for the Immunotherapy of Cancer (SITC) Conference 2021, Poster 859 ) .

Högre nivåer av TREM1- mRNA i tumörvävnader korrelerar med kortare överlevnadstider för patienter med tjocktarmscancer , bröstcancer , pankreascancer och skivepitelcancer ( AACR-NCI-EORTC INTERNATIONELL KONFERENS OM MOLEKYLÄRA MÅL OCH CANCERBEHANDLING nr 201095 abstrakt) .

Löslig TREM1

Under inflammation ackumuleras en löslig form av molekylen (sTREM1) i cirkulationen och är en biomarkör för inflammation. Det finns debatt om huruvida sTREM1 produceras som en splitsningsvariant eller som resultatet av proteolytisk klyvning. sTREM1 fungerar som ett lockbete för de okända TREM1-liganderna och förhindrar därigenom TREM1-aktivering. sTREM1 har studerats som en biomarkör för utveckling av lunginflammation, sepsis, inflammatoriska tarmsjukdomar och levercirros.

Modellorganismer

Modellorganismer har använts i studien av TREM1-funktionen. En villkorlig knockout-muslinje kallad Trem1 ^{tm1(KOMP)Vlcg} genererades vid Wellcome Trust Sanger Institute . Han- och hondjur genomgick en standardiserad fenotypisk screening för att bestämma effekterna av deletion. Ytterligare skärmar inkluderade immunfenotypning. Blockad av TREM1 skyddar möss mot mikrob-inducerad chock, vilket indikerar att det är en viktig regulator av immunsvaret.

TREM1 som ett terapeutiskt mål

Pionyr Immunotherapeutics utvecklar PY159 för behandling av avancerade solida tumörer som är motståndskraftiga mot eller återfaller med nuvarande vårdstandard. PY159 är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till TREM1 och fungerar som en agonist, tvärbinder TREM1 för att inducera signalering genom TREM1-DAP12-komplexet ( SITC 2019 Poster P812, AACR -NCI-EORTC INTERNATIONELL KONFERENS OM DET MOLEKYLÄRA MÅLET 90 abstrakt nr. -105 , AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021 Abstract P104 , ITOC 2021 Abstract P02.11 , SITC 2021 Poster 859 ). PY159 utvärderas i en fas 1-studie , i kombination med pembrolizumab , på patienter med avancerade solida tumörer

Vidare läsning

•   Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktober 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA, Colonna M (april 2001). "TREM-1 förstärker inflammation och är en avgörande förmedlare av septisk chock". Naturen . 410 (6832): 1103–7. Bibcode : 2001Natur.410.1103B . doi : 10.1038/35074114 . PMID 11323674 . S2CID 4403589 .
•    Allcock RJ, Barrow AD, Forbes S, Beck S, Trowsdale J (februari 2003). "Det humana TREM-genklustret vid 6p21.1 kodar för både aktiverande och hämmande enstaka IgV-domänreceptorer och inkluderar NKp44" . European Journal of Immunology . 33 (2): 567–77. doi : 10.1002/immu.200310033 . PMID 12645956 . S2CID 27147251 .
•   Bleharski JR, Kiessler V, Buonsanti C, Sieling PA, Stenger S, Colonna M, Modlin RL (april 2003). "En roll för att trigga receptor uttryckt på myeloidceller-1 i värdförsvar under de tidiga inducerade och adaptiva faserna av immunsvaret. " Journal of Immunology . 170 (7): 3812–8. doi : 10.4049/jimmunol.170.7.3812 . PMID 12646648 .
•   Colonna M, Facchetti F (juni 2003). "TREM-1 (utlösande receptor uttryckt på myeloidceller): en ny aktör inom akuta inflammatoriska svar" . Journal of Infectious Diseases . 187 Suppl 2: S397-401. doi : 10.1086/374754 . PMID 12792857 .
•   Radaev S, Kattah M, Rostro B, Colonna M, Sun PD (december 2003). "Kristallstruktur av den humana myeloidcellaktiverande receptorn TREM-1" . Struktur . 11 (12): 1527–35. doi : 10.1016/j.str.2003.11.001 . PMID 14656437 .
•   Radsak MP, Salih HR, Rammensee HG, Schild H (april 2004). "Utlösande receptor uttryckt på myeloidceller-1 i neutrofila inflammatoriska svar: differentiell reglering av aktivering och överlevnad" . Journal of Immunology . 172 (8): 4956–63. doi : 10.4049/jimmunol.172.8.4956 . PMID 15067076 .
•    Wang DY, Qin RY, Liu ZR, Gupta MK, Chang Q (september 2004). "Uttryck av TREM-1 mRNA vid akut pankreatit" . World Journal of Gastroenterology . 10 (18): 2744–6. doi : 10.3748/wjg.v10.i18.2744 . PMC 4572206 . PMID 15309732 .
•   Kelker MS, Foss TR, Peti W, Teyton L, Kelly JW, Wüthrich K, Wilson IA (september 2004). "Kristallstruktur av mänsklig utlösande receptor uttryckt på myeloidceller 1 (TREM-1) vid 1,47 A". Journal of Molecular Biology . 342 (4): 1237–48. doi : 10.1016/j.jmb.2004.07.089 . PMID 15351648 .
•   Knapp S, Gibot S, de Vos A, Versteeg HH, Colonna M, van der Poll T (december 2004). "Skärkant: uttrycksmönster av yt- och löslig utlösande receptor uttryckt på myeloidceller-1 i human endotoxemi" . Journal of Immunology . 173 (12): 7131–4. doi : 10.4049/jimmunol.173.12.7131 . PMID 15585833 .
•    González-Roldán N, Ferat-Osorio E, Aduna-Vicente R, Wong-Baeza I, Esquivel-Callejas N, Astudillo-de la Vega H, et al. (december 2005). "Uttryck av utlösande receptor på myeloid cell 1 och histokompatibilitetskomplexmolekyler vid sepsis och större bukkirurgi" . World Journal of Gastroenterology . 11 (47): 7473–9. doi : 10.3748/wjg.v11.i47.7473 . PMC 4723392 . PMID 16437719 .
•    Tzivras M, Koussoulas V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Tzivras D, Tsaganos T, Koutoukas P, et al. (juni 2006). "Roll av löslig utlösande receptor uttryckt på myeloidceller vid inflammatorisk tarmsjukdom" . World Journal of Gastroenterology . 12 (21): 3416–9. doi : 10.3748/wjg.v12.i21.3416 . PMC 4087875 . PMID 16733861 .
•    Plachouras D, Routsi C, Giamarellos-Bourboulis EJ, Spyridaki E, Andrianakis I, Metzelopoulos S, et al. (2006). "Monocyter som en plats för produktion av löslig utlösande receptor uttryckt på myeloidceller-1 (sTREM-1) i den septiska värden". Scandinavian Journal of Infectious Diseases . 38 (10): 909–15. doi : 10.1080/00365540600786523 . PMID 17008237 . S2CID 7754570 .
•   Murakami Y, Kohsaka H, ​​Kitasato H, Akahoshi T (januari 2007). "Lipopolysackarid-inducerad uppreglering av utlösande receptor uttryckt på myeloidceller-1-uttryck på makrofager regleras av endogent prostaglandin E2" . Journal of Immunology . 178 (2): 1144–50. doi : 10.4049/jimmunol.178.2.1144 . PMID 17202378 .