TET-enzymer

TET -enzymerna är en familj av tio-elva translokations (TET) metylcytosindioxygenaser . De är avgörande för DNA-demetylering . 5-Methylcytosin (se första figuren) är en metylerad form av DNA -basen cytosin (C) som ofta reglerar gentranskription och har flera andra funktioner i genomet.

DNA-metylering är tillägget av en metylgrupp till DNA:t som sker vid cytosin . Bilden visar en cytosin-enkelringbas och en metylgrupp tillsatt till de 5 kolen. Hos däggdjur sker DNA-metylering nästan uteslutande vid ett cytosin som följs av ett guanin .

Demetylering av TET-enzymer (se andra figuren), kan ändra regleringen av transkription. TET-enzymerna katalyserar hydroxyleringen av DNA 5-metylcytosin (5mC) till 5-hydroximetylcytosin (5hmC), och kan ytterligare katalysera oxidation av 5hmC till 5-formylcytosin (5fC) och sedan till 5-karboxycytosin (5caC). 5fC och 5caC kan avlägsnas från DNA-bassekvensen genom basexcisionsreparation och ersättas med cytosin i bassekvensen.

Demetylering av 5-metylcytosin. Demetylering av 5-metylcytosin (5mC) i neuron-DNA.

TET-enzymer har centrala roller i DNA-demetylering som krävs under embryogenes, gametogenes, minne, inlärning , beroende och smärtuppfattning .

TET-proteiner

De tre besläktade TET- generna, TET1 , TET2 och TET3 , kodar för tre relaterade däggdjursproteiner TET1, TET2 och TET3. Alla tre proteinerna har 5mC oxidasaktivitet, men de skiljer sig åt vad gäller domänarkitektur. TET-proteiner är stora (~180- till 230-kDa) multidomänenzymer. Alla TET-proteiner innehåller en konserverad dubbelsträngad β-helix (DSBH) domän, en cysteinrik domän och bindningsställen för kofaktorerna Fe(II) och 2-oxoglutarat (2-OG) som tillsammans bildar den katalytiska kärnregionen i C-terminalen. Förutom sin katalytiska domän har TET1- och TET3-proteiner i full längd en N-terminal CXXC zinkfingerdomän som kan binda DNA. TET2-proteinet saknar en CXXC-domän, men IDAX -genen, som är en granne till TET2-genen, kodar för ett CXXC4-protein. IDAX tros spela en roll för att reglera TET2-aktivitet genom att underlätta dess rekrytering till ometylerade CpG.

TET-isoformer

De tre TET -generna uttrycks som olika isoformer , inklusive minst två isoformer av TET1, tre av TET2 och tre av TET3. Olika isoformer av TET -generna uttrycks i olika celler och vävnader. Den kanoniska TET1-isoformen i full längd verkar praktiskt taget begränsad till tidiga embryon, embryonala stamceller och primordiala könsceller (PGC). Den dominerande TET1-isoformen i de flesta somatiska vävnader, åtminstone i mus, uppstår från alternativ promotoranvändning som ger upphov till ett kort transkript och ett trunkerat protein betecknat TET1s. De tre isoformerna av TET2 härrör från olika promotorer. De uttrycks och är aktiva vid embryogenes och differentiering av hematopoetiska celler. Isoformerna av TET3 är fullängdsformen TET3FL, en kortformig splitsningsvariant TET3s och en form som förekommer i oocyter betecknade TET3o. TET3o skapas genom alternativ promotoranvändning och innehåller ytterligare en första N-terminal exon som kodar för 11 aminosyror. TET3o förekommer endast i oocyter och encellsstadiet av zygoten och uttrycks inte i embryonala stamceller eller i någon annan testad celltyp eller vuxen musvävnad. Medan TET1-uttryck knappt kan detekteras i oocyter och zygoter, och TET2 endast uttrycks måttligt, visar TET3-varianten TET3o extremt höga nivåer av uttryck i oocyter och zygoter, men är nästan frånvarande i 2-cellsstadiet. Det verkar som att TET3o, med hög halt av oocyter och zygoter i encellsstadiet, är det huvudsakliga TET-enzymet som används när nästan 100 % snabb demetylering sker i det paternala genomet precis efter befruktning och innan DNA-replikation börjar (se DNA-demetylering ) .

TET-specificitet

Många olika proteiner binder till särskilda TET-enzymer och rekryterar TET:erna till specifika genomiska platser. I vissa studier behövs ytterligare analys för att avgöra om interaktionen i sig förmedlar rekryteringen eller istället hjälper den interagerande partnern till att etablera en gynnsam kromatinmiljö för TET-bindning. TET1-utarmade och TET2-utarmade celler avslöjade distinkta målpreferenser för dessa två enzymer, med TET1-föredragande promotorer och TET2-föredragande genkroppar av högt uttryckta gener och förstärkare.

Initiering av DNA-demetylering vid ett CpG-ställe

De tre däggdjurs -DNA-metyltransferaserna (DNMT) visar en stark preferens för att lägga till en metylgrupp till 5-kolatomen i en cytosin där en cytosinnukleotid följs av en guaninnukleotid i den linjära sekvensen av baser längs dess 5' → 3'-riktning (kl. CpG-platser ). Detta bildar en 5mCpG-plats. Mer än 98 % av DNA-metyleringen sker vid CpG-ställen i somatiska celler från däggdjur . Således initierar TET-enzymer till stor del demetylering vid 5mCpG-ställen.

Oxoguaninglykosylas (OGG1) är ett exempel på ett protein som rekryterar ett TET-enzym. TET1 kan verka på 5mCpG om en ROS först har verkat på guaninen för att bilda 8-hydroxi-2'-deoxiguanosin (8-OHdG eller dess tautomer 8-oxo-dG), vilket resulterar i en 5mCp-8-OHdG dinukleotid ( se bild). Efter bildning av 5mCp-8-OHdG basexcisionsreparationsenzymet OGG1 till 8-OHdG-lesionen utan omedelbar excision (se figur) . Vidhäftning av OGG1 till 5mCp-8-OHdG-stället rekryterar TET1 , vilket tillåter TET1 att oxidera 5mC intill 8-OHdG. Detta initierar demetyleringsvägen.

EGR1 är ett annat exempel på ett protein som rekryterar ett TET-enzym. EGR1 har en viktig roll i inlärning och minne. När en ny händelse som rädslakonditionering orsakar att ett minne bildas, uppregleras EGR1- budbärar-RNA snabbt och selektivt i undergrupper av neuroner i specifika hjärnregioner som är associerade med inlärning och minnesbildning. TET1s är den dominerande isoformen av TET1 som uttrycks i neuroner. När EGR1-proteiner uttrycks verkar de föra TET1 till cirka 600 platser i neurongenomet. Sedan verkar EGR1 och TET1 samarbeta för att demetylera och därigenom aktivera uttrycket av gener nedströms om EGR1-bindningsställena i DNA.

TET-processivitet

TET-processivitet kan ses på tre nivåer, den fysiska, kemiska och genetiska nivån. Fysisk processivitet hänvisar till förmågan hos ett TET-protein att glida längs DNA:t från ett CpG-ställe till ett annat. En in vitro-studie visade att DNA-bundet TET inte preferentiellt oxiderar andra CpG-ställen på samma DNA-molekyl, vilket indikerar att TET inte är fysiskt processivt. Kemisk processivitet hänvisar till förmågan hos TET att katalysera oxidationen av 5mC iterativt till 5caC utan att släppa dess substrat. Det verkar som om TET kan arbeta genom både kemiskt processiva och icke-processiva mekanismer beroende på reaktionsförhållandena. Genetisk processivitet hänvisar till det genetiska resultatet av TET-medierad oxidation i genomet, vilket visas genom kartläggning av de oxiderade baserna. I embryonala stamceller från mus modifieras många genomiska regioner eller CpG-ställen så att 5mC ändras till 5hmC men inte till 5fC eller 5caC, medan på många andra CpG-ställen modifieras 5mC till 5fC eller 5caC men inte 5hmC, vilket tyder på att 5mC bearbetas till olika tillstånd vid olika genomiska regioner eller CpG-ställen.

TET-enzymaktivitet

Omvandlingen av 5-metylcytosin till 5-hydroximetylcytosin med TET-enzym plus a-ketoglutarat & Fe(II)

TET-enzymer är dioxygenaser i familjen av alfa-ketoglutarat-beroende hydroxylaser . Ett TET-enzym är ett alfa-ketoglutarat (α-KG)-beroende dioxygenas som katalyserar en oxidationsreaktion genom att införliva en enda syreatom från molekylärt syre (O 2 ) i dess substrat, 5-metylcytosin i DNA (5mC), för att producera produkten 5-hydroximetylcytosin i DNA. Denna omvandling är kopplad till oxidationen av samsubstratet a-KG till succinat och koldioxid (se figur).

Det första steget involverar bindningen av α-KG och 5-metylcytosin till det aktiva TET-enzymstället. TET-enzymerna har var och en en katalytisk kärndomän med en dubbelsträngad β-helixveck som innehåller de avgörande metallbindande resterna som finns i familjen Fe(II)/α-KG-beroende oxygenaser. α-KG koordinerar som en tvåtandad ligand (ansluten vid två punkter) till Fe(II) (se figur), medan 5mC hålls av en icke-kovalent kraft i omedelbar närhet. Det aktiva TET-stället innehåller ett mycket konserverat triadmotiv, i vilket den katalytiskt essentiella Fe(II) hålls av två histidinrester och en asparaginsyrarest (se figur). Triaden binder till en sida av Fe-centret och lämnar tre labila ställen tillgängliga för bindning av α-KG och O 2 (se figur). TET verkar sedan för att omvandla 5-metylcytosin till 5-hydroximetylcytosin medan a-ketoglutarat omvandlas till succinat och CO 2 .

Alternativa TET-aktiviteter

TET-proteinerna har också aktiviteter som är oberoende av DNA-demetylering. Dessa inkluderar till exempel TET2-interaktion med O-kopplad N-acetylglukosamin ( O-GlcNAc ) transferas för att främja histon O-GlcN-acylering för att påverka transkriptionen av målgener.

TET-funktioner

Tidig embryogenes

Metyleringsnivåer under mus tidig embryonal utveckling.

Musspermiegenomet är 80–90 % metylerat vid dess CpG-ställen i DNA, vilket uppgår till cirka 20 miljoner metylerade ställen . Efter befruktning , tidigt på den första dagen av embryogenesen , demetyleras de paternala kromosomerna nästan fullständigt på sex timmar genom en aktiv TET-beroende process, innan DNA-replikation börjar (blå linje i figur).

Demetylering av moderns genom sker genom en annan process. I den mogna oocyten är cirka 40 % av dess CpG-ställen i DNA metylerade. I pre-implantationsembryot upp till blastocyststadiet (se figur), är det enda närvarande metyltransferaset en isoform av DNMT1 betecknad DNMT1o. Det verkar som om demetylering av moderns kromosomer till stor del sker genom blockering av det metylerande enzymet DNMT1o från att komma in i kärnan förutom kortvarigt i 8-cellsstadiet (se DNA-demetylering ). DNA:t från modern genomgår således passiv demetylering genom utspädning av det metylerade maternala DNA:t under replikation (röd linje i figuren). Morulan (i 16-cellsstadiet) har endast en liten mängd DNA-metylering (svart streck i figuren) .

Gametogenes

De nybildade primordiala könscellerna (PGC) i det implanterade embryot devolverar från de somatiska cellerna vid ungefär dag 7 av embryogenesen hos musen. Vid denna tidpunkt har PGC höga nivåer av metylering. Dessa celler migrerar från epiblasten mot gonadalryggen . Som granskats av Messerschmidt et al., arresteras majoriteten av PGCs i G2-fasen av cellcykeln medan de migrerar mot baktarmen under embryodagarna 7,5 till 8,5. Sedan sker demetylering av PGC i två vågor. Det finns både passiv och aktiv, TET-beroende demetylering av de ursprungliga könscellerna. På dag 9,5 börjar de ursprungliga könscellerna att replikera snabbt och går från cirka 200 PGC vid embryodag 9,5 till cirka 10 000 PGC på dag 12,5. Under dagarna 9,5 till 12,5 förträngs DNMT3a och DNMT3b och DNMT1 är närvarande i kärnan på en hög nivå. Men DNMT1 kan inte metylera cytosiner under dagarna 9,5 till 12,5 eftersom UHRF1 -genen (även känd som NP95 ) är undertryckt och UHRF1 är ett viktigt protein som behövs för att rekrytera DNMT1 till replikationsfokus där underhålls-DNA-metylering äger rum. Detta är en passiv, utspädd form av demetylering.

Dessutom finns det från embryodag 9,5 till 13,5 en aktiv form av demetylering. Som indikeras i figuren av demetyleringsvägen ovan är två enzymer centrala för aktiv demetylering. Dessa är en tio-elva translokation (TET) metylcytosindioxygenas och tymin-DNA glykosylas (TDG). Ett särskilt TET-enzym, TET1 och TDG finns närvarande i höga nivåer från embryodag 9,5 till 13,5, och används i aktiv TET-beroende demetylering under gametogenes. PGC-genom visar de lägsta nivåerna av DNA-metylering av alla celler i musens hela livscykel efter embryonal dag 13.5.

Inlärning och minne

Hjärnregioner involverade i minnesbildning

Inlärning och minne har nivåer av beständighet, som skiljer sig från andra mentala processer som tanke, språk och medvetande, som är tillfälliga till sin natur. Inlärning och minne kan antingen ackumuleras långsamt (multiplikationstabeller) eller snabbt (vidröra en varm spis), men när de väl uppnåtts kan de återkallas till medveten användning under lång tid. Råttor som utsätts för ett fall av kontextuell rädsla skapar ett särskilt starkt långtidsminne. Vid 24 timmar efter träning visade sig 9,17% av generna i arvsmassan från råttas hippocampusneuroner vara differentiellt metylerade . Detta inkluderade mer än 2 000 differentiellt metylerade gener 24 timmar efter träning, med över 500 gener som demetylerades. Liknande resultat som i råtthippocampus erhölls även hos möss med kontextuell rädsla.

Hippocampus-regionen i hjärnan är där kontextuella rädslaminnen först lagras (se figur), men denna lagring är övergående och finns inte kvar i hippocampus. Hos råttor avskaffas kontextuell rädsla när hippocampus utsätts för hippocampektomi bara en dag efter konditionering, men råttor behåller en avsevärd mängd kontextuell rädsla när hippocampus fördröjs med fyra veckor. Hos möss, som undersöktes 4 veckor efter konditionering, reverserades hippocampus-metyleringarna och demetyleringarna (hippocampus behövs för att bilda minnen men minnen lagras inte där) medan betydande differentiell CpG-metylering och demetylering inträffade i kortikala neuroner under minnesunderhåll . Det fanns 1 223 differentiellt metylerade gener i den främre cingulate cortex (se figur) hos möss fyra veckor efter kontextuell rädsla. Således, medan det fanns många metyleringar i hippocampus kort efter att minnet bildades, demetylerades alla dessa hippocampus-metyleringar så snart som fyra veckor senare.

Li et al. rapporterade ett exempel på sambandet mellan uttryck av ett TET-protein, demetylering och minne vid användning av extinktionsträning . Utsläckningsträning är att ett tidigare inlärt beteende försvinner när beteendet inte förstärks.

En jämförelse mellan infralimbiska prefrontala cortex (ILPFC) neuronprover härledda från möss som tränats för att frukta en auditiv signal och utrotningstränade möss avslöjade dramatiska erfarenhetsberoende genomomfattande skillnader i ackumuleringen av 5-hmC i ILPFC som svar på inlärning. Utsläckningsträning ledde till en signifikant ökning av TET3-budbärar-RNA-nivåer inom kortikala neuroner. TET3 aktiverades selektivt inom den vuxna neo-cortexen på ett erfarenhetsberoende sätt.

Ett kort hårnåls-RNA (shRNA) är en artificiell RNA- molekyl med en snäv hårnålsväng som kan användas för att tysta målgenuttryck via RNA-interferens . Möss som tränats i närvaro av TET3-riktat shRNA visade en signifikant försämring av minnet för utrotning av rädsla.

Missbruk

. Hjärnstrukturer kopplade till beroende

Nucleus accumbens (NAc) har en betydande roll i missbruk . I nucleus accumbens hos möss resulterade upprepad kokainexponering i minskat TET1- budbärar-RNA (mRNA) och minskat uttryck av TET1-protein. På liknande sätt var det en ~40% minskning av TET1- mRNA i NAc hos mänskliga kokainmissbrukare som undersöktes postmortem.

Som indikerat ovan i inlärning och minne är ett kort hårnåls-RNA (shRNA) en artificiell RNA- molekyl med en snäv hårnålsväng som kan användas för att tysta målgenuttryck via RNA-interferens . Feng et al. injicerade shRNA riktat mot TET1 i NAc hos möss. Detta kan minska TET1- uttryck på samma sätt som minskning av TET1- uttryck med kokainexponering. De använde sedan ett indirekt mått på beroende, betingad platspreferens . Betingad platspreferens kan mäta hur lång tid ett djur tillbringar i ett område som har associerats med kokainexponering, och detta kan indikera ett kokainberoende. Minskat Tet1- uttryck orsakat av shRNA injicerat i NAc kraftigt förbättrad kokainplatskonditionering.

Smärta (Nociception)

Som beskrivs i artikeln Nociception är nociception det sensoriska nervsystemets svar på skadliga stimuli, såsom en giftig kemikalie som appliceras på en vävnad. Vid nociception producerar kemisk stimulering av sensoriska nervceller som kallas nociceptorer en signal som färdas längs en kedja av nervfibrer via ryggmärgen till hjärnan . Nociception utlöser en mängd olika fysiologiska och beteendemässiga reaktioner och resulterar vanligtvis i en subjektiv upplevelse, eller uppfattning , av smärta .

Verk av Pan et al. visade först att TET1- och TET3-proteiner normalt finns i ryggmärgen hos möss. De använde en smärtinducerande modell av intra plantar injektion av 5% formalin i den dorsala ytan av musens baktass och mätte tiden för slickning av baktassen som ett mått på inducerad smärta. Proteinuttryck av TET1 och TET3 ökade med 152 % respektive 160 % 2 timmar efter formalininjektion. Påtvingad minskning av uttrycket av TET1 eller TET3 genom spinal injektion av Tet1-siRNA eller Tet3-siRNA under tre på varandra följande dagar före formalininjektion lindrade musuppfattningen av smärta. Å andra sidan producerade påtvingat överuttryck av TET1 eller TET3 under 2 dagar i följd signifikant smärtliknande beteende, vilket framgår av en minskning av musen av den termiska smärttröskeln.

De visade vidare att de nociceptiva smärteffekterna inträffade genom TET-medierad omvandling av 5-metylcytosin till 5-hydroximetylcytosin i promotorn av ett mikroRNA betecknat miR-365-3p, vilket ökade dess uttryck. Detta mikroRNA i sin tur riktar sig vanligtvis mot (minskar uttrycket av) budbärar-RNA:t från Kcnh2 , som kodar för ett protein känt som K v 11.1 eller KCNH2. KCNH2 är alfasubenheten av en kaliumjonkanal i det centrala nervsystemet. Påtvingad minskning av uttrycket av TET1 eller TET3 genom förinjektion av siRNA vände minskningen av KCNH2-protein i formalinbehandlade möss.

  1. ^     Wu, Xiaoji; Zhang, Yi (2017-05-30). "TET-medierad aktiv DNA-demetylering: mekanism, funktion och bortom". Naturrecensioner Genetik . 18 (9): 517–534. doi : 10.1038/nrg.2017.33 . ISSN 1471-0056 . PMID 28555658 . S2CID 3393814 .
  2. ^ a b    Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). "Tet-enzymer, varianter och differentiella effekter på funktion" . Front Cell Dev Biol . 6 : 22. doi : 10.3389/fcell.2018.00022 . PMC 5844914 . PMID 29556496 .
  3. ^ a b    Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (mars 2016). "Hydroximetylering av microRNA-365-3p reglerar nociceptiva beteenden via Kcnh2" . J. Neurosci . 36 (9): 2769–81. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3474-15.2016 . PMC 6604871 . PMID 26937014 .
  4. ^    Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (januari 2016). "Tet3 läser 5-Carboxylcytosin genom dess CXXC-domän och är en potentiell väktare mot neurodegeneration" . Cell Rep . 14 (3): 493–505. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.044 . PMC 4731272 . PMID 26774490 .
  5. ^    Rasmussen KD, Helin K (april 2016). "TET-enzymers roll i DNA-metylering, utveckling och cancer" . Genes Dev . 30 (7): 733–50. doi : 10.1101/gad.276568.115 . PMC 4826392 . PMID 27036965 .
  6. ^    Lou H, Li H, Ho KJ, Cai LL, Huang AS, Shank TR, Verneris MR, Nickerson ML, Dean M, Anderson SK (2019). "Den mänskliga TET2-genen innehåller tre distinkta promotorregioner med olika vävnads- och utvecklingsspecifikationer" . Front Cell Dev Biol . 7 : 99. doi : 10.3389/fcell.2019.00099 . PMC 6566030 . PMID 31231651 .
  7. ^ a b    Wu X, Zhang Y (september 2017). "TET-medierad aktiv DNA-demetylering: mekanism, funktion och bortom". Nat. Rev. Genet . 18 (9): 517–534. doi : 10.1038/nrg.2017.33 . PMID 28555658 . S2CID 3393814 .
  8. ^    Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (december 2011). "Genomisk fördelning och variation mellan prover av icke-CpG-metylering över mänskliga celltyper" . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC 3234221 . PMID 22174693 .
  9. ^    Jin B, Li Y, Robertson KD (juni 2011). "DNA-metylering: överlägsen eller underordnad i den epigenetiska hierarkin?" . Gener Cancer . 2 (6): 607–17. doi : 10.1177/1947601910393957 . PMC 3174260 . PMID 21941617 .
  10. ^   Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (september 2016). "OGG1 är avgörande vid oxidativ stress-inducerad DNA-demetylering". Cell. Signal . 28 (9): 1163–71. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 .
  11. ^ a b c    Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (augusti 2019). "EGR1 rekryterar TET1 för att forma hjärnans metylom under utveckling och vid neuronal aktivitet" . Nat Commun . 10 (1): 3892. doi : 10.1038/s41467-019-11905-3 . PMC 6715719 . PMID 31467272 .
  12. ^    Bernstein C (2022). "DNA-metylering och upprättande av minne" . Epigenet Insights . 15 : 25168657211072499. doi : 10.1177/25168657211072499 . PMC 8793415 . PMID 35098021 .
  13. ^    Gallo FT, Katche C, Morici JF, Medina JH, Weisstaub NV (2018). "Omedelbara tidiga gener, minne och psykiatriska störningar: Fokus på c-Fos, Egr1 och Arc" . Front Behav Neurosci . 12 : 79. doi : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . PMC 5932360 . PMID 29755331 .
  14. ^    Minatohara K, Akiyoshi M, Okuno H (2015). "Roll av omedelbart-tidiga gener i synaptisk plasticitet och neuronala ensembler som ligger bakom minnesspåret" . Främre Mol Neurosci . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . PMC 4700275 . PMID 26778955 .
  15. ^    Greer CB, Wright J, Weiss JD, Lazarenko RM, Moran SP, Zhu J, Chronister KS, Jin AY, Kennedy AJ, Sweatt JD, Kaas GA (januari 2021). "Tet1-isoformer reglerar differentiellt genuttryck, synaptisk överföring och minne i däggdjurshjärnan" . J Neurosci . 41 (4): 578–593. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1821-20.2020 . PMC 7842754 . PMID 33262245 .
  16. ^    Kohli RM, Zhang Y (oktober 2013). "TET-enzymer, TDG och dynamiken i DNA-demetylering" . Naturen . 502 (7472): 472–9. Bibcode : 2013Natur.502..472K . doi : 10.1038/nature12750 . PMC 4046508 . PMID 24153300 .
  17. ^    Ross SE, Bogdanovic O (juni 2019). "TET-enzymer, DNA-demetylering och pluripotens". Biochem. Soc. Trans . 47 (3): 875–885. doi : 10.1042/BST20180606 . PMID 31209155 . S2CID 190516439 .
  18. ^    Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (januari 2013). "TET2 främjar histon O-GlcNAcylering under gentranskription" . Naturen . 493 (7433): 561–4. Bibcode : 2013Natur.493..561C . doi : 10.1038/nature11742 . PMC 3684361 . PMID 23222540 .
  19. ^ "Demetylering i tidig embryonal utveckling och minne | IntechOpen" .
  20. ^    Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (mars 2001). "Genomisk prägling störd av en mutation av maternell effekt i Dnmt1-genen" . Cell . 104 (6): 829–38. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00280-x . PMID 11290321 . S2CID 11233153 .
  21. ^ a b c    Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (april 2014). "DNA-metyleringsdynamik under epigenetisk omprogrammering i könslinjen och preimplantationsembryon" . Genes Dev . 28 (8): 812–28. doi : 10.1101/gad.234294.113 . PMC 4003274 . PMID 24736841 .
  22. ^ a b c    Kagiwada S, Kurimoto K, Hirota T, Yamaji M, Saitou M (februari 2013). "Replikationskopplad passiv DNA-demetylering för radering av genomavtryck i möss" . EMBO J . 32 (3): 340–53. doi : 10.1038/emboj.2012.331 . PMC 3567490 . PMID 23241950 .
  23. ^    Zeng Y, Chen T (mars 2019). "Omprogrammering av DNA-metylering under utveckling av däggdjur" . Gener (Basel) . 10 (4): 257. doi : 10.3390/gener 10040257 . PMC 6523607 . PMID 30934924 .
  24. ^    Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (juli 2017). "Erfarenhetsberoende epigenomisk omorganisation i hippocampus" . Lära sig. Mem . 24 (7): 278–288. doi : 10.1101/lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .
  25. ^    Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Garcia Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (januari 2016). "DNA-metyleringsförändringar i plasticitetsgener åtföljer bildandet och underhållet av minne" . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. doi : 10.1038/nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .
  26. ^    Kim JJ, Jung MW (2006). "Neurala kretsar och mekanismer involverade i Pavlovian rädsla conditioning: a critical review" . Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . PMC 4342048 . PMID 16120461 .
  27. ^ a b    Li X, Wei W, Zhao QY, Widagdo J, Baker-Andresen D, Flavell CR, D'Alessio A, Zhang Y, Bredy TW (maj 2014). "Neokortikal Tet3-medierad ackumulering av 5-hydroximetylcytosin främjar snabb beteendeanpassning" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 111 (19): 7120–5. Bibcode : 2014PNAS..111.7120L . doi : 10.1073/pnas.1318906111 . PMC 4024925 . PMID 24757058 .
  28. ^ a b    Feng J, Shao N, Szulwach KE, Vialou V, Huynh J, Zhong C, Le T, Ferguson D, Cahill ME, Li Y, Koo JW, Ribeiro E, Labonte B, Laitman BM, Estey D, Stockman V , Kennedy P, Couroussé T, Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (april 2015). "Roll av Tet1 och 5-hydroximetylcytosin i kokainverkan" . Nat. Neurosci . 18 (4): 536–44. doi : 10.1038/nn.3976 . PMC 4617315 . PMID 25774451 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=TET_enzymes&oldid=1094115276 "